PAH患者の投薬血清レベルおよび臨床疾患状態に対するERAとPDE-5阻害剤間の薬理学的相互作用の影響 (EPIC)
肺動脈性肺高血圧症患者の薬物血清レベルおよび臨床疾患状態に対するエンドセリン受容体拮抗薬とホスホジエステラーゼ-5阻害薬との間の薬理学的相互作用の影響
調査の概要
詳細な説明
作用機序 二重阻害剤のボセンタンとマシテンタン、および選択的エンドセリン受容体タイプ A 阻害剤 (ETA 阻害剤) アンブリセンタンを含む 3 つの ERA が PAH の治療に承認されています。 デュアル アンタゴニストは ETA 受容体とタイプ B (ETB) 受容体の両方を阻害しますが、選択的アンタゴニストは ETA 受容体のみに影響を与えます [2]。 受容体の生理的リガンドはエンドセリン-1で、ETA受容体に結合し、血管収縮と血管平滑筋細胞の増殖を引き起こします。 ETB受容体への結合は、内皮細胞におけるNOおよびプロスタサイクリンの内因性産生につながります。
PDE-5 阻害剤には、シルデナフィルとタダラフィルの 2 つの物質が含まれます。 それらは、内皮NOの血管拡張効果を引き起こす環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害します。
相互作用 両方の物質クラスの薬物動態学的相互作用 (薬物代謝および薬物分布の重要な標的の阻害/誘導) の証拠があります: PDE-5 阻害剤 シルデナフィルおよびタダラフィルは、主に肝酵素 Cytochrom-P450 によって肝臓で除去されます。オキシゲナーゼ タイプ 3A4 (CYP3A4)。 二重阻害剤であるボセンタンは、Cytochrom-P450-Oxydase タイプ 3A4 およびタイプ 2C9 の基質および誘導因子の両方です [5,6]。
ボセンタンの CYP3A4 誘導効果により、PDE-5 阻害剤とボセンタンを同時に適用すると、PDE-5 阻害剤濃度が全身で 40% 減少することが、in vivo 研究で既に示されている [ 5]。 対照的に、シルデナフィルは、肝臓でのボセンタンの分解を減少させ、血漿濃度を約 50% 増加させます。 特に高用量のシルデナフィルが適用された場合に予想される結果は、ボセンタンの蓄積とシルデナフィルレベルの低下です。
最近の in vitro 研究では、タダラフィルが CYP3A4 誘導因子としても機能する可能性があることが示されていますが、この効果はシルデナフィルでは検出されていません [7]。
対照的に、2013 年に承認されたマシテンタンには、臨床的に関連する CYP3A4 誘導効果はありません。 [8]。 in vitro 研究では、ERA と PDE-5 阻害剤の間のさらなる相互作用も検出されました。 PDE-5阻害剤であるシルデナフィルとタダラフィルの両方が、二重ERAボセンタンの肝細胞摂取に関与する輸送分子である有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）に影響を与えます。 彼らはまた、アンブリセンタンの摂取に軽度の影響を及ぼしました.
シルデナフィルは OATP の強力な阻害剤ですが、タダラフィルは OATP のわずかな阻害しか示しません [7]。 シルデナフィルとタダラフィルはどちらも、肝臓のボセンタンの細胞内濃度を大幅に低下させ、ボセンタンの分解を減少させます。 Ambrisentan の場合、この効果はそれほど顕著ではないように思われました [7]。 結果として、この作用機序は、組み合わせ治療を受けている患者において、ERAレベルの上昇とPDE-5阻害剤の血漿濃度の低下につながります。 最も明確な相互作用は、シルデナフィル (PDE-5 阻害剤) とボセンタン (ERA) の組み合わせで予想されます。
現在まで、疾患の臨床状態と進行に対するこの薬物動態学的相互作用の有病率と役割は明らかではありません。 これまでのところ、それぞれの併用療法は健康な男性ボランティアでのみ調査されています [5,9]。
研究の種類
入学 (実際)
連絡先と場所
研究場所
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Heidelberg、ドイツ、69126
- Centre for pulmonary hypertension, Thoraxclinic at the University Hospital Heidelberg
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- 18歳以上の男女
- ESC/ERS ガイドラインによる PAH の診断: 明らかな肺動脈高血圧症の患者、平均肺動脈圧が 25mmHg 以上で、右心カテーテル法で測定。
- -ERA（ボセンタン、アンブリセンタンまたはマシテンタン）とPDE-5阻害剤（シルデナフィルまたはタダラフィル）による3か月以上の併用治療。
除外基準:
- 未成年の患者
- 妊娠または授乳
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 観測モデル：コホート
- 時間の展望：見込みのある
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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ボセンタン + シルデナフィル
ベースラインでのボセンタン + シルデナフィルによる併用療法
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ボセンタン + タダラフィル
ベースラインでのボセンタン + タダラフィルによる併用療法
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アンブリセンタン + シルデナフィル
ベースラインでのアンブリセンタン + シルデナフィルによる併用療法
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アンブリセンタン + タダラフィル
ベースラインでのアンブリセンタン + タダラフィルによる併用療法
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マシテンタン + シルデナフィル
ベースラインでのマシテンタン + シルデナフィルによる併用療法
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マシテンタン + タダラフィル
ベースラインでのマシテンタン + タダラフィルによる併用療法
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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投薬レベルの特徴付け
時間枠：ベースラインと 3 ～ 6 か月後の測定値
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異なる併用治療アームの比較 (平均 ± 標準偏差)、エンドセリン受容体拮抗薬血漿濃度および PDE-5I 血漿濃度の測定、予想される平均血漿濃度 (MOM) の倍数を与えられた結果。 技術的な設定のため、マシテンタンの血漿濃度の測定は不可能でした。 予想される平均濃度範囲 (MOM) は、シルデナフィル、タダラフィル、ボセンタン、およびアンブリセンタンによる単剤療法中に測定された公開された血漿濃度-時間プロファイルから抽出されたデータを指し、比較値として機能します。 個別に測定された各薬物濃度は、予想平均濃度に比例して設定され、予想平均濃度の倍数 (MoM) として表されます。値 < 1 は予想平均よりも低い値を示し、値 > 1 は高い値を示します。 |
ベースラインと 3 ～ 6 か月後の測定値
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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投薬調整の影響
時間枠：切り替え後 3 ～ 6 か月のベースラインと測定値
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最初にボセンタン + シルデナフィルを投与され、ERA をマシテンタンに変更した患者における臨床的に示された薬物適応後の薬物血清レベルの変化
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切り替え後 3 ～ 6 か月のベースラインと測定値
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臨床的関連性 徒歩6分
時間枠：切り替え後 3 ～ 6 か月のベースラインと測定値
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切り替え後 3 ～ 6 か月のベースラインと測定値
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臨床的関連性 NTproBNP
時間枠：ベースラインと 3 ～ 6 か月後の測定値
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ベースラインと 3 ～ 6 か月後の測定値
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臨床的関連性 心エコー検査 収縮期肺動脈圧 (sPAP)
時間枠：ベースラインと 3 ～ 6 か月後の測定値
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ベースラインと 3 ～ 6 か月後の測定値
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臨床的関連性 心エコー検査 三尖弁環状平面収縮期可動域 (TAPSE)
時間枠：ベースラインと 3 ～ 6 か月後の測定値
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ベースラインと 3 ～ 6 か月後の測定値
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臨床的関連性 血液ガス分析 酸素飽和度
時間枠：ベースラインと 3 ～ 6 か月後の測定値
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ベースラインと 3 ～ 6 か月後の測定値
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Ekkehard Grünig, MD、Thoraxclinic at the University Hospital Heidelberg
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Galie N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, Beghetti M, Corris P, Gaine S, Gibbs JS, Gomez-Sanchez MA, Jondeau G, Klepetko W, Opitz C, Peacock A, Rubin L, Zellweger M, Simonneau G; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2009 Oct;30(20):2493-537. doi: 10.1093/eurheartj/ehp297. Epub 2009 Aug 27. No abstract available. Erratum In: Eur Heart J. 2011 Apr;32(8):926.
- Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1425-36. doi: 10.1056/NEJMra040291. No abstract available.
- Voelkel NF, Gomez-Arroyo J, Abbate A, Bogaard HJ, Nicolls MR. Pathobiology of pulmonary arterial hypertension and right ventricular failure. Eur Respir J. 2012 Dec;40(6):1555-65. doi: 10.1183/09031936.00046612. Epub 2012 Jun 27.
- Wrishko RE, Dingemanse J, Yu A, Darstein C, Phillips DL, Mitchell MI. Pharmacokinetic interaction between tadalafil and bosentan in healthy male subjects. J Clin Pharmacol. 2008 May;48(5):610-8. doi: 10.1177/0091270008315315. Epub 2008 Feb 27.
- Paul GA, Gibbs JS, Boobis AR, Abbas A, Wilkins MR. Bosentan decreases the plasma concentration of sildenafil when coprescribed in pulmonary hypertension. Br J Clin Pharmacol. 2005 Jul;60(1):107-12. doi: 10.1111/j.1365-2125.2005.02383.x.
- Weiss J, Theile D, Spalwisz A, Burhenne J, Riedel KD, Haefeli WE. Influence of sildenafil and tadalafil on the enzyme- and transporter-inducing effects of bosentan and ambrisentan in LS180 cells. Biochem Pharmacol. 2013 Jan 15;85(2):265-73. doi: 10.1016/j.bcp.2012.11.020. Epub 2012 Dec 5.
- Weiss J, Theile D, Ruppell MA, Speck T, Spalwisz A, Haefeli WE. Interaction profile of macitentan, a new non-selective endothelin-1 receptor antagonist, in vitro. Eur J Pharmacol. 2013 Feb 15;701(1-3):168-75. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.01.010. Epub 2013 Jan 23.
- Burgess G, Hoogkamer H, Collings L, Dingemanse J. Mutual pharmacokinetic interactions between steady-state bosentan and sildenafil. Eur J Clin Pharmacol. 2008 Jan;64(1):43-50. doi: 10.1007/s00228-007-0408-z. Epub 2007 Nov 27.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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肺動脈高血圧の臨床試験
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