Effekt av farmakologisk interaksjon mellom ERAer og PDE-5-hemmere på medisineringsserumnivåer og klinisk sykdomsstatus hos pasienter med PAH (EPIC)

Virkningsmekanismer Tre ERA-er er godkjent for behandling av PAH, inkludert de doble inhibitorene Bosentan og Macitentan og den selektive endotelinreseptor type A-hemmeren (ETA-hemmer) Ambrisentan. De doble antagonistene hemmer både ETA- og type B (ETB)-reseptoren, mens den selektive antagonisten kun påvirker ETA-reseptoren [2]. Den fysiologiske liganden til reseptorene er Endothelin-1, som binder seg til ETA-reseptoren og forårsaker vasokonstriksjon og spredning av de vaskulære glatte muskelcellene. Bindingen til ETB-reseptoren fører til en endogen produksjon av NO og prostacyklin i endotelcellene.

PDE-5-hemmere inkluderer de to stoffene Sildenafil og Tadalafil. De hemmer nedbrytningen av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP), som utløser den vasodilatative effekten av endotelial NO.

Interaksjon Det er bevis for farmakokinetisk interaksjon (inhibering/induksjon av kritiske mål for legemiddelmetabolisme og legemiddeldistribusjon) for begge stoffklassene: PDE-5-hemmere Sildenafil og Tadalafil elimineres hovedsakelig i leveren av leverenzymet Cytochrom-P450- Oksygenase type 3A4 (CYP3A4). Den doble inhibitoren Bosentan er både et substrat og en induktor av Cytochrom-P450-Oxydase type 3A4 og type 2C9 [5,6].

Det er allerede vist i en in vivo-studie at samtidig bruk av PDE-5-hemmere og bosentan fører til en systemisk reduksjon av PDE-5-hemmerkonsentrasjonen på 40 %, på grunn av den CYP3A4-induserende effekten av bosentan [ 5]. Sildenafil, derimot, fører til redusert nedbrytning av bosentan i leveren med en økning på ca. 50 % i plasmanivået. Et forventet resultat, spesielt når høyere doser av Sildenafil brukes, er akkumulering av Bosentan og reduksjon av Sildenafil-nivåer.

En nylig in vitro-studie har vist at Tadalafil også kan tjene som CYP3A4-induktor, mens denne effekten ikke er påvist for Sildenafil [7].

I motsetning til dette har Macitentan, som ble godkjent i 2013, ingen klinisk relevante CYP3A4-induserende effekter. [8]. In vitro-studien har også oppdaget en ytterligere interaksjon mellom ERA og PDE-5-hemmere. Både PDE-5-hemmere Sildenafil og Tadalafil påvirker transportmolekylene organiske aniontransporterende polypeptider (OATP), som er ansvarlige for det hepatocellulære inntaket av dual ERA Bosentan. De hadde også en mild effekt på inntaket av Ambrisentan.

Sildenafil er en potent hemmer av OATP-er, mens Tadalafil kun viser mindre hemming av OATP-er [7]. Både sildenafil og tadalafil reduserer den intracellulære konsentrasjonen av bosentan betydelig i leveren, noe som fører til redusert nedbrytning av bosentan. For Ambrisentan så denne effekten ut til å være mindre uttalt [7]. Følgelig fører denne virkningsmekanismen til høyere ERA-nivåer og til reduserte plasmakonsentrasjoner av PDE-5-hemmere hos pasienter som får kombinasjonsbehandling. Den mest distinkte interaksjonen forventes for kombinasjonen av Sildenafil (PDE-5-hemmer) og Bosentan (ERA).

Til nå er utbredelsen og rollen til denne farmakokinetiske interaksjonen for den kliniske statusen og progresjonen av sykdommen ikke klart. Respektive kombinasjonsbehandlinger har kun blitt undersøkt hos friske mannlige frivillige så langt [5,9].