Effetto dell'interazione farmacologica tra ERA e inibitori della PDE-5 sui livelli sierici del farmaco e sullo stato clinico della malattia nei pazienti con PAH (EPIC)

Meccanismi d'azione Tre ERA sono stati approvati per il trattamento della PAH, compresi i due inibitori Bosentan e Macitentan e l'inibitore selettivo del recettore dell'endotelina di tipo A (ETA-inibitore) Ambrisentan. Gli antagonisti doppi inibiscono sia il recettore ETA che quello di tipo B (ETB), mentre l'antagonista selettivo agisce solo sul recettore ETA [2]. Il ligando fisiologico dei recettori è l'endotelina-1, che si lega al recettore ETA e provoca vasocostrizione e proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari. Il legame al recettore ETB porta a una produzione endogena di NO e prostaciclina nelle cellule endoteliali.

Gli inibitori della PDE-5 includono le due sostanze Sildenafil e Tadalafil. Inibiscono la degradazione del guanosina monofosfato ciclico (cGMP), che innesca l'effetto vasodilatatore dell'NO endoteliale.

Interazione Esistono prove dell'interazione farmacocinetica (inibizione/induzione di bersagli critici del metabolismo e della distribuzione del farmaco) di entrambe le classi di sostanze: gli inibitori della PDE-5 Sildenafil e Tadalafil sono principalmente eliminati nel fegato dall'enzima epatico Cytochrom-P450- Ossigenasi di tipo 3A4 (CYP3A4). Il doppio inibitore Bosentan è sia un substrato che un induttore della citocromo-P450-ossidasi di tipo 3A4 e di tipo 2C9 [5,6].

È già stato dimostrato in uno studio in vivo che l'applicazione simultanea di inibitori della PDE-5 e Bosentan porta a una riduzione sistemica della concentrazione dell'inibitore della PDE-5 del 40%, a causa dell'effetto di induzione del CYP3A4 del Bosentan. 5]. Il sildenafil, al contrario, porta a una ridotta degradazione del Bosentan nel fegato con un aumento di circa il 50% dei livelli plasmatici. Un risultato atteso, soprattutto quando vengono applicati dosaggi più elevati di Sildenafil, è l'accumulo di Bosentan e la riduzione dei livelli di Sildenafil.

Un recente studio in vitro ha dimostrato che il tadalafil può anche fungere da induttore del CYP3A4, mentre questo effetto non è stato rilevato per il sildenafil [7].

Al contrario, il macitentan, che è stato approvato nel 2013, non ha effetti di induzione del CYP3A4 clinicamente rilevanti. [8]. Lo studio in vitro ha inoltre rilevato un'ulteriore interazione tra ERA e inibitori della PDE-5. Entrambi gli inibitori della PDE-5, il sildenafil e il tadalafil, influenzano le molecole di trasporto, i polipeptidi di trasporto di anioni organici (OATP), che sono responsabili dell'assunzione epatocellulare del doppio ERA Bosentan. Hanno anche avuto un lieve effetto sull'assunzione di Ambrisentan.

Il sildenafil è un potente inibitore degli OATP, mentre il tadalafil mostra solo una minore inibizione degli OATP [7]. Sia il sildenafil che il tadalafil riducono significativamente la concentrazione intracellulare di bosentan nel fegato, portando a una ridotta degradazione del bosentan. Per Ambrisentan questo effetto sembrava essere meno pronunciato [7]. Di conseguenza, questo meccanismo d'azione porta a livelli più elevati di ERA ea concentrazioni plasmatiche dell'inibitore della PDE-5 diminuite nei pazienti sottoposti a trattamento combinato. L'interazione più distinta è prevista per la combinazione di Sildenafil (PDE-5-Inhibitor) e Bosentan (ERA).

Fino ad ora, la prevalenza e il ruolo di questa interazione farmacocinetica per lo stato clinico e la progressione della malattia non sono chiari. Finora i rispettivi trattamenti combinati sono stati studiati solo su volontari maschi sani [5,9].