ERA:iden ja PDE-5-estäjien välisen farmakologisen vuorovaikutuksen vaikutus lääkityksen seerumitasoihin ja kliiniseen sairauden tilaan potilailla, joilla on PAH (EPIC)

Vaikutusmekanismit Kolme ERA:ta on hyväksytty PAH:n hoitoon, mukaan lukien kaksoisestäjät bosentaani ja masitentaani sekä selektiivinen endoteliinireseptorin tyypin A estäjä (ETA-inhibiittori) ambrisentaani. Kaksoisantagonistit estävät sekä ETA- että tyypin B (ETB)-reseptoria, kun taas selektiivinen antagonisti vaikuttaa vain ETA-reseptoriin [2]. Reseptorien fysiologinen ligandi on endoteliini-1, joka sitoutuu ETA-reseptoriin ja aiheuttaa verisuonten supistumista ja verisuonten sileän lihaksen solujen lisääntymistä. Sitoutuminen ETB-reseptoriin johtaa NO:n ja prostasykliinin endogeeniseen tuotantoon endoteelisoluissa.

PDE-5-estäjiä ovat sildenafiili ja tadalafiili. Ne estävät syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP:t) hajoamista, mikä laukaisee endoteelin NO:n verisuonia laajentavan vaikutuksen.

Yhteisvaikutukset On näyttöä molempien aineluokkien farmakokineettisestä yhteisvaikutuksesta (lääkkeiden aineenvaihdunnan ja lääkkeiden jakautumisen kriittisten kohteiden esto/induktio): PDE-5-estäjät Sildenafiili ja Tadalafiili eliminoituvat pääasiassa maksassa maksaentsyymin sytokromi-P450- avulla. Oxygenase tyyppi 3A4 (CYP3A4). Kaksoisinhibiittori Bosentaani on sekä tyypin 3A4 että tyypin 2C9 sytokromi-P450-oksidaasin substraatti ja induktori [5,6].

In vivo -tutkimuksessa on jo osoitettu, että PDE-5-estäjien ja bosentaanin samanaikainen käyttö johtaa systeemiseen PDE-5-inhibiittoripitoisuuden alenemiseen 40 % bosentaanin CYP3A4:ää indusoivan vaikutuksen vuoksi. 5]. Sildenafiili sitä vastoin vähentää bosentaanin hajoamista maksassa ja lisää plasman pitoisuuksia noin 50 %. Odotettu tulos, varsinkin käytettäessä suurempia sildenafiiliannoksia, on bosentaanin kertyminen ja sildenafiilipitoisuuden aleneminen.

Äskettäinen in vitro -tutkimus on osoittanut, että Tadalafiili voi toimia myös CYP3A4-induktorina, mutta tätä vaikutusta ei ole havaittu sildenafiililla [7].

Sitä vastoin vuonna 2013 hyväksytyllä Macitentanilla ei ole kliinisesti merkittäviä CYP3A4:ää indusoivia vaikutuksia. [8]. In vitro -tutkimuksessa on myös havaittu lisävuorovaikutus ERA:iden ja PDE-5-estäjien välillä. Sekä PDE-5-inhibiittorit Sildenafiili että Tadalafiili vaikuttavat kuljetusmolekyyleihin orgaanisiin anioneja kuljettaviin polypeptideihin (OATP), jotka ovat vastuussa kaksois-ERA-bosentaanin maksasolujen saannista. Niillä oli myös lievä vaikutus Ambrisentaanin saantiin.

Sildenafiili on voimakas OATP:iden estäjä, kun taas Tadalafiili estää OATP:itä vain vähäisessä määrin [7]. Sekä sildenafiili että tadalafiili vähentävät merkittävästi bosentaanin solunsisäistä pitoisuutta maksassa, mikä vähentää bosentaanin hajoamista. Ambrisentaanilla tämä vaikutus näytti olevan vähemmän voimakas [7]. Tämän seurauksena nämä vaikutusmekanismit johtavat korkeampiin ERA-tasoihin ja PDE-5-inhibiittorin pitoisuuksien laskuun plasmassa yhdistelmähoitoa saavilla potilailla. Selkein yhteisvaikutus on odotettavissa sildenafiilin (PDE-5-inhibiittori) ja bosentaanin (ERA) yhdistelmällä.

Toistaiseksi tämän farmakokineettisen yhteisvaikutuksen esiintyvyys ja rooli sairauden kliinisen tilan ja etenemisen kannalta ei ole selvä. Vastaavia yhdistelmähoitoja on toistaiseksi tutkittu vain terveillä vapaaehtoisilla miehillä [5,9].