Effekt av farmakologisk interaktion mellan ERA och PDE-5-hämmare på läkemedelsserumnivåer och klinisk sjukdomsstatus hos patienter med PAH (EPIC)

Verkningsmekanismer Tre ERA har godkänts för behandling av PAH, inklusive de dubbla hämmarna Bosentan och Macitentan och den selektiva endotelinreceptorn typ A-hämmaren (ETA-hämmaren) Ambrisentan. De dubbla antagonisterna hämmar både ETA- och typ B (ETB)-receptorn, medan den selektiva antagonisten endast påverkar ETA-receptorn [2]. Den fysiologiska liganden för receptorerna är Endotelin-1, som binder till ETA-receptorn och orsakar vasokonstriktion och proliferation av de vaskulära glatta muskelcellerna. Bindningen till ETB-receptorn leder till en endogen produktion av NO och prostacyklin i endotelcellerna.

PDE-5-hämmare inkluderar de två substanserna Sildenafil och Tadalafil. De hämmar nedbrytningen av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP), vilket utlöser den vasodilaterande effekten av endotelial NO.

Interaktion Det finns bevis för den farmakokinetiska interaktionen (hämning/induktion av kritiska mål för läkemedelsmetabolism och läkemedelsdistribution) för båda ämnesklasserna: PDE-5-hämmarna Sildenafil och Tadalafil elimineras huvudsakligen i levern av leverenzymet Cytochrom-P450- Oxygenas typ 3A4 (CYP3A4). Den dubbla hämmaren Bosentan är både ett substrat och en induktor av Cytochrom-P450-Oxydase typ 3A4 och typ 2C9 [5,6].

Det har redan visats i en in vivo-studie att samtidig applicering av PDE-5-hämmare och bosentan leder till en systemisk minskning av koncentrationen av PDE-5-hämmare med 40 %, på grund av den CYP3A4-inducerande effekten av bosentan [ 5]. Sildenafil leder däremot till en minskad nedbrytning av bosentan i levern med en ökning av plasmahalten med cirka 50 %. Ett förväntat resultat, särskilt när högre doser av Sildenafil appliceras, är ackumulering av bosentan och minskning av sildenafilnivåerna.

En nyligen genomförd in vitro-studie har visat att Tadalafil också kan fungera som CYP3A4-induktor, medan denna effekt inte har upptäckts för Sildenafil [7].

Däremot har Macitentan, som godkändes 2013, inga kliniskt relevanta CYP3A4-inducerande effekter. [8]. In vitro-studien har också upptäckt en ytterligare interaktion mellan ERA och PDE-5-hämmare. Både PDE-5-hämmarna Sildenafil och Tadalafil påverkar transportmolekylerna organiska anjontransporterande polypeptider (OATP), som är ansvariga för det hepatocellulära intaget av dubbelt ERA Bosentan. De hade också en mild effekt på intaget av Ambrisentan.

Sildenafil är en potent hämmare av OATP, medan Tadalafil endast uppvisar en mindre hämning av OATP [7]. Både sildenafil och tadalafil minskar signifikant den intracellulära koncentrationen av bosentan i levern, vilket leder till en minskad nedbrytning av bosentan. För Ambrisentan verkade denna effekt vara mindre uttalad [7]. Följaktligen leder dessa verkningsmekanismer till högre ERA-nivåer och till minskade plasmakoncentrationer av PDE-5-hämmare hos patienter som får kombinationsbehandling. Den mest distinkta interaktionen förväntas för kombinationen av Sildenafil (PDE-5-hämmare) och Bosentan (ERA).

Hittills är prevalensen och rollen av denna farmakokinetiska interaktion för sjukdomens kliniska status och progression oklart. Respektive kombinationsbehandlingar har hittills endast undersökts hos friska manliga frivilliga [5,9].