Efecto de la interacción farmacológica entre los ERA y los inhibidores de la PDE-5 sobre los niveles séricos de medicamentos y el estado clínico de la enfermedad en pacientes con PAH (EPIC)

Mecanismos de acción Se han aprobado tres ERA para el tratamiento de la HAP, incluidos los inhibidores duales bosentán y macitentán y el inhibidor selectivo del receptor de endotelina tipo A (inhibidor de ETA) ambrisentán. Los antagonistas duales inhiben tanto el receptor ETA como el tipo B (ETB), mientras que el antagonista selectivo solo afecta al receptor ETA [2]. El ligando fisiológico de los receptores es la endotelina-1, que se une al receptor ETA y provoca vasoconstricción y proliferación de las células del músculo liso vascular. La unión al receptor ETB conduce a una producción endógena de NO y prostaciclina en las células endoteliales.

Los inhibidores de la PDE-5 incluyen las dos sustancias Sildenafil y Tadalafil. Inhiben la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), lo que desencadena el efecto vasodilatador del NO endotelial.

Interacción Existe evidencia de la interacción farmacocinética (inhibición/inducción de objetivos críticos del metabolismo y distribución de fármacos) de ambas clases de sustancias: los inhibidores de la PDE-5, Sildenafil y Tadalafil, se eliminan principalmente en el hígado por la enzima hepática Cytochrom-P450- Oxigenasa tipo 3A4 (CYP3A4). El inhibidor dual Bosentan es tanto un sustrato como un inductor de la citocromo-P450-oxidasa tipo 3A4 y tipo 2C9 [5,6].

Ya se ha demostrado en un estudio in vivo que la aplicación simultánea de inhibidores de la PDE-5 y bosentan conduce a una reducción sistémica de la concentración del inhibidor de la PDE-5 del 40%, debido al efecto inductor de CYP3A4 de bosentan [ 5]. Sildenafil, por el contrario, conduce a una disminución de la degradación de Bosentan en el hígado con un aumento de aproximadamente el 50% en los niveles plasmáticos. Un resultado anticipado, especialmente cuando se aplican dosis más altas de Sildenafil, es la acumulación de Bosentan y la reducción de los niveles de Sildenafil.

Un estudio in vitro reciente ha demostrado que Tadalafil también puede servir como inductor de CYP3A4, mientras que este efecto no se ha detectado para Sildenafil [7].

Por el contrario, Macitentan, que se aprobó en 2013, no tiene efectos inductores de CYP3A4 clínicamente relevantes. [8]. El estudio in vitro también ha detectado una interacción adicional entre los ERA y los inhibidores de la PDE-5. Ambos inhibidores de la PDE-5, Sildenafil y Tadalafil, afectan a las moléculas transportadoras de polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP), que son responsables de la ingesta hepatocelular del ERA dual Bosentan. También tuvieron un efecto leve sobre la ingesta de Ambrisentan.

El sildenafil es un potente inhibidor de los OATP, mientras que el tadalafil solo muestra una inhibición menor de los OATP [7]. Tanto Sildenafil como Tadalafil reducen significativamente la concentración intracelular de bosentan en el hígado, lo que conduce a una menor degradación de bosentan. Para Ambrisentan, este efecto parecía ser menos pronunciado [7]. En consecuencia, este mecanismo de acción conduce a niveles más altos de ERA y a concentraciones plasmáticas reducidas del inhibidor de la PDE-5 en pacientes que reciben tratamiento combinado. La interacción más clara se espera para la combinación de Sildenafil (PDE-5-Inhibitor) y Bosentan (ERA).

Hasta el momento, no está clara la prevalencia y el papel de esta interacción farmacocinética en el estado clínico y la progresión de la enfermedad. Hasta ahora, los tratamientos combinados respectivos solo se han investigado en voluntarios varones sanos [5,9].