Wirkung der pharmakologischen Wechselwirkung zwischen ERAs und PDE-5-Inhibitoren auf die Medikationsserumspiegel und den klinischen Krankheitsstatus bei Patienten mit PAH (EPIC)

Wirkmechanismen Drei ERAs sind für die Behandlung von PAH zugelassen, darunter die dualen Inhibitoren Bosentan und Macitentan und der selektive Endothelin-Rezeptor-Typ-A-Inhibitor (ETA-Inhibitor) Ambrisentan. Die dualen Antagonisten hemmen sowohl den ETA- als auch den Typ B (ETB)-Rezeptor, während der selektive Antagonist nur den ETA-Rezeptor beeinflusst [2]. Der physiologische Ligand der Rezeptoren ist Endothelin-1, das an den ETA-Rezeptor bindet und eine Vasokonstriktion und Proliferation der vaskulären glatten Muskelzellen bewirkt. Die Bindung an den ETB-Rezeptor führt zu einer endogenen Produktion von NO und Prostacyclin in den Endothelzellen.

Zu den PDE-5-Hemmern gehören die beiden Substanzen Sildenafil und Tadalafil. Sie hemmen den Abbau von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMPs), das die gefäßerweiternde Wirkung von endothelialem NO auslöst.

Wechselwirkung Es gibt Hinweise auf eine pharmakokinetische Wechselwirkung (Hemmung/Induktion kritischer Ziele des Arzneimittelstoffwechsels und der Arzneimittelverteilung) beider Substanzklassen: Die PDE-5-Hemmer Sildenafil und Tadalafil werden hauptsächlich in der Leber durch das hepatische Enzym Cytochrom-P450- Oxygenase Typ 3A4 (CYP3A4). Der duale Inhibitor Bosentan ist sowohl Substrat als auch Induktor der Cytochrom-P450-Oxydase Typ 3A4 und Typ 2C9 [5,6].

In einer in vivo-Studie wurde bereits gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von PDE-5-Inhibitoren und Bosentan aufgrund der CYP3A4-induzierenden Wirkung von Bosentan zu einer systemischen Reduktion der PDE-5-Inhibitor-Konzentration von 40 % führt [ 5]. Sildenafil hingegen führt zu einem verminderten Abbau von Bosentan in der Leber mit einem Anstieg der Plasmaspiegel um etwa 50 %. Ein erwartetes Ergebnis, insbesondere wenn höhere Dosierungen von Sildenafil angewendet werden, ist die Akkumulation von Bosentan und die Verringerung der Sildenafil-Spiegel.

Eine kürzlich durchgeführte In-vitro-Studie hat gezeigt, dass Tadalafil auch als CYP3A4-Induktor fungieren kann, während diese Wirkung für Sildenafil nicht nachgewiesen wurde [7].

Im Gegensatz dazu hat Macitentan, das 2013 zugelassen wurde, keine klinisch relevanten CYP3A4-induzierenden Wirkungen. [8]. Die In-vitro-Studie hat auch eine weitere Wechselwirkung zwischen ERAs und PDE-5-Inhibitoren nachgewiesen. Sowohl die PDE-5-Inhibitoren Sildenafil als auch Tadalafil beeinflussen die Transportmoleküle Organic Anion Transporting Polypeptids (OATPs), die für die hepatozelluläre Aufnahme des dualen ERA Bosentan verantwortlich sind. Sie hatten auch eine milde Wirkung auf die Einnahme von Ambrisentan.

Sildenafil ist ein potenter Inhibitor von OATPs, während Tadalafil nur eine geringe Hemmung von OATPs zeigt [7]. Sowohl Sildenafil als auch Tadalafil verringern signifikant die intrazelluläre Konzentration von Bosentan in der Leber, was zu einem verringerten Abbau von Bosentan führt. Für Ambrisentan schien dieser Effekt weniger ausgeprägt zu sein [7]. Folglich führt dieser Wirkmechanismus zu höheren ERA-Spiegeln und zu verringerten PDE-5-Hemmer-Plasmakonzentrationen bei Patienten, die eine Kombinationsbehandlung erhalten. Die deutlichste Wechselwirkung wird für die Kombination von Sildenafil (PDE-5-Hemmer) und Bosentan (ERA) erwartet.

Bisher ist die Prävalenz und Rolle dieser pharmakokinetischen Interaktion für den klinischen Status und das Fortschreiten der Krankheit nicht klar. Entsprechende Kombinationsbehandlungen wurden bisher nur an gesunden männlichen Probanden untersucht [5,9].