Effect van farmacologische interactie tussen ERA's en PDE-5-remmers op medicatieserumniveaus en klinische ziektestatus bij patiënten met PAH (EPIC)

Werkingsmechanismen Er zijn drie ERA's goedgekeurd voor de behandeling van PAH, waaronder de dubbele remmers Bosentan en Macitentan en de selectieve endothelinereceptor type A-remmer (ETA-remmer) Ambrisentan. De duale antagonisten remmen zowel de ETA- als de type B (ETB)-receptor, terwijl de selectieve antagonist alleen de ETA-receptor beïnvloedt [2]. De fysiologische ligand van de receptoren is endotheline-1, dat bindt aan de ETA-receptor en vasoconstrictie en proliferatie van de vasculaire gladde spiercellen veroorzaakt. De binding aan de ETB-receptor leidt tot een endogene productie van NO en prostacycline in de endotheelcellen.

PDE-5-remmers zijn onder meer de twee stoffen Sildenafil en Tadalafil. Ze remmen de afbraak van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP's), wat het vaatverwijdende effect van endotheliaal NO veroorzaakt.

Interactie Er is bewijs voor de farmacokinetische interactie (remming/inductie van kritieke doelwitten van geneesmiddelmetabolisme en geneesmiddeldistributie) van beide stofklassen: de PDE-5-remmers Sildenafil en Tadalafil worden voornamelijk in de lever uitgescheiden door het leverenzym Cytochrom-P450- Oxygenase-type 3A4 (CYP3A4). De dubbele remmer Bosentan is zowel een substraat als een inductor van het Cytochrom-P450-Oxydase type 3A4 en type 2C9 [5,6].

In een in vivo-studie is al aangetoond dat gelijktijdige toepassing van PDE-5-remmers en Bosentan leidt tot een systemische verlaging van de PDE-5-remmerconcentratie van 40%, vanwege het CYP3A4-inducerende effect van Bosentan [ 5]. Sildenafil daarentegen leidt tot een verminderde afbraak van Bosentan in de lever met een toename van ongeveer 50% in plasmaspiegels. Een verwacht resultaat, vooral wanneer hogere doseringen Sildenafil worden toegepast, is de accumulatie van Bosentan en verlaging van Sildenafil-spiegels.

Een recente in vitro-studie heeft aangetoond dat Tadalafil ook als CYP3A4-inductor kan dienen, terwijl dit effect niet is gevonden voor Sildenafil [7].

Daarentegen heeft Macitentan, dat in 2013 is goedgekeurd, geen klinisch relevante CYP3A4-inducerende effecten. [8]. De in vitro-studie heeft ook een verdere interactie tussen ERA's en PDE-5-remmers gedetecteerd. Zowel de PDE-5-remmers Sildenafil als Tadalafil beïnvloeden de transportmoleculen organische aniontransporterende polypeptiden (OATP's), die verantwoordelijk zijn voor de hepatocellulaire opname van het dubbele ERA Bosentan. Ze hadden ook een licht effect op de inname van Ambrisentan.

Sildenafil is een krachtige remmer van OATP's, terwijl Tadalafil slechts een geringe remming van OATP's vertoont [7]. Zowel Sildenafil als Tadalafil verminderen significant de intracellulaire concentratie van Bosentan in de lever, wat leidt tot een verminderde afbraak van Bosentan. Voor Ambrisentan leek dit effect minder uitgesproken te zijn [7]. Bijgevolg leiden deze werkingsmechanismen tot hogere ERA-spiegels en tot verlaagde plasmaconcentraties van PDE-5-remmers bij patiënten die een combinatiebehandeling krijgen. De meest uitgesproken interactie wordt verwacht voor de combinatie van Sildenafil (PDE-5-remmer) en Bosentan (ERA).

Tot nu toe is de prevalentie en rol van deze farmacokinetische interactie voor de klinische status en progressie van de ziekte niet duidelijk. Respectievelijke combinatiebehandelingen zijn tot nu toe alleen onderzocht bij gezonde mannelijke vrijwilligers [5,9].