Wpływ interakcji farmakologicznych między ERA a inhibitorami PDE-5 na stężenia leków w surowicy i stan kliniczny choroby u pacjentów z PAH (EPIC)

Mechanizm działania Do leczenia TNP zatwierdzono trzy ERA, w tym podwójne inhibitory bozentan i macytentan oraz selektywny inhibitor receptora endoteliny typu A (eta-inhibitor) ambrisentan. Podwójni antagoniści hamują zarówno receptor ETA, jak i typ B (ETB), podczas gdy selektywny antagonista oddziałuje tylko na receptor ETA [2]. Fizjologicznym ligandem receptorów jest endotelina-1, która wiąże się z receptorem ETA i powoduje skurcz naczyń oraz proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Wiązanie z receptorem ETB prowadzi do endogennej produkcji NO i prostacykliny w komórkach śródbłonka.

Inhibitory PDE-5 obejmują dwie substancje Sildenafil i Tadalafil. Hamują degradację cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP), który wyzwala wazodylatacyjne działanie śródbłonkowego NO.

Interakcje Istnieją dowody na interakcje farmakokinetyczne (hamowanie/indukowanie kluczowych celów metabolizmu leków i dystrybucji leków) obu klas substancji: inhibitory PDE-5, syldenafil i tadalafil, są eliminowane głównie w wątrobie przez enzym wątrobowy Cytochrom-P450- Oksygenaza typu 3A4 (CYP3A4). Podwójny inhibitor Bozentan jest zarówno substratem, jak i induktorem cytochromu-P450-oksydazy typu 3A4 i typu 2C9 [5,6].

W badaniu in vivo wykazano już, że jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE-5 i bozentanu prowadzi do ogólnoustrojowego zmniejszenia stężenia inhibitora PDE-5 o 40% w wyniku działania bozentanu indukującego CYP3A4 [ 5]. Z kolei syldenafil prowadzi do zmniejszenia rozkładu bozentanu w wątrobie, przy około 50% wzroście jego stężenia w osoczu. Oczekiwanym rezultatem, zwłaszcza przy stosowaniu większych dawek syldenafilu, jest kumulacja bozentanu i obniżenie poziomu syldenafilu.

Niedawne badanie in vitro wykazało, że Tadalafil może również służyć jako induktor CYP3A4, podczas gdy efekt ten nie został wykryty w przypadku Sildenafilu [7].

Natomiast macytentan, który został dopuszczony do obrotu w 2013 r., nie ma klinicznie istotnego działania indukującego CYP3A4. [8]. W badaniu in vitro wykryto również dalsze interakcje między ERA a inhibitorami PDE-5. Zarówno inhibitory PDE-5, sildenafil, jak i tadalafil, wpływają na molekuły transportujące polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP), które są odpowiedzialne za pobieranie podwójnego bozentanu ERA do komórek wątrobowych. Miały one również łagodny wpływ na przyjmowanie ambrisentanu.

Sildenafil jest silnym inhibitorem OATP, podczas gdy Tadalafil wykazuje tylko niewielkie hamowanie OATP [7]. Zarówno syldenafil, jak i tadalafil znacznie zmniejszają wewnątrzkomórkowe stężenie bozentanu w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia degradacji bozentanu. W przypadku ambrisentanu efekt ten wydawał się być mniej wyraźny [7]. W konsekwencji ten mechanizm działania prowadzi do wyższych poziomów ERA i zmniejszenia stężenia inhibitora PDE-5 w osoczu u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone. Najwyraźniejszej interakcji oczekuje się w przypadku połączenia syldenafilu (inhibitor PDE-5) i bozentanu (ERA).

Jak dotąd częstość występowania i rola tej interakcji farmakokinetycznej dla stanu klinicznego i progresji choroby nie jest jasna. Odpowiednie terapie skojarzone były dotychczas badane tylko u zdrowych ochotników płci męskiej [5,9].