Effekt af farmakologisk interaktion mellem ERA'er og PDE-5-hæmmere på medicinserumniveauer og klinisk sygdomsstatus hos patienter med PAH (EPIC)

Virkningsmekanismer Tre ERA'er er blevet godkendt til behandling af PAH, herunder de dobbelte hæmmere Bosentan og Macitentan og den selektive endotelinreceptor type A-hæmmer (ETA-hæmmer) Ambrisentan. De dobbelte antagonister hæmmer både ETA- og type B (ETB)-receptoren, mens den selektive antagonist kun påvirker ETA-receptoren [2]. Den fysiologiske ligand af receptorerne er Endothelin-1, som binder til ETA-receptoren og forårsager vasokonstriktion og proliferation af de vaskulære glatte muskelceller. Bindingen til ETB-receptoren fører til en endogen produktion af NO og prostacyclin i endotelcellerne.

PDE-5-hæmmere omfatter de to stoffer Sildenafil og Tadalafil. De hæmmer nedbrydningen af ​​cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP'er), som udløser den vasodilative virkning af endotel NO.

Interaktion Der er evidens for den farmakokinetiske interaktion (hæmning/induktion af kritiske mål for lægemiddelmetabolisme og lægemiddeldistribution) af begge stofklasser: PDE-5-hæmmerne Sildenafil og Tadalafil elimineres hovedsageligt i leveren af ​​leverenzymet Cytochrom-P450- Oxygenase type 3A4 (CYP3A4). Den dobbelte inhibitor Bosentan er både et substrat og en induktor af Cytochrom-P450-Oxydase type 3A4 og type 2C9 [5,6].

Det er allerede vist i et in vivo-studie, at samtidig anvendelse af PDE-5-hæmmere og Bosentan fører til en systemisk reduktion af PDE-5-hæmmer-koncentrationen på 40 % på grund af den CYP3A4-inducerende effekt af Bosentan [ 5]. Sildenafil fører derimod til en nedsat nedbrydning af Bosentan i leveren med en stigning på ca. 50 % i plasmaniveauer. Et forventet resultat, især når højere doser af Sildenafil anvendes, er akkumulering af Bosentan og reduktion af Sildenafil-niveauer.

Et nyligt in vitro-studie har vist, at Tadalafil også kan tjene som CYP3A4-induktor, mens denne effekt ikke er blevet påvist for Sildenafil [7].

I modsætning hertil har Macitentan, som er blevet godkendt i 2013, ingen klinisk relevante CYP3A4-inducerende virkninger. [8]. In vitro-studiet har også påvist en yderligere interaktion mellem ERA'er og PDE-5-hæmmere. Både PDE-5-hæmmere Sildenafil og Tadalafil påvirker transportmolekylerne organiske aniontransporterende polypeptider (OATP'er), som er ansvarlige for det hepatocellulære indtag af dobbelt ERA Bosentan. De havde også en mild effekt på indtagelsen af ​​Ambrisentan.

Sildenafil er en potent hæmmer af OATP'er, hvorimod Tadalafil kun viser mindre hæmning af OATP'er [7]. Både Sildenafil og Tadalafil reducerer den intracellulære koncentration af Bosentan signifikant i leveren, hvilket fører til en reduceret nedbrydning af Bosentan. For Ambrisentan syntes denne effekt at være mindre udtalt [7]. Følgelig fører disse virkningsmekanismer til højere ERA-niveauer og til nedsatte plasmakoncentrationer af PDE-5-hæmmere hos patienter, der får kombinationsbehandling. Den mest tydelige interaktion forventes for kombinationen af ​​Sildenafil (PDE-5-hæmmer) og Bosentan (ERA).

Indtil nu er prævalensen og rollen af ​​denne farmakokinetiske interaktion for den kliniske status og progression af sygdommen ikke klar. Respektive kombinationsbehandlinger er hidtil kun blevet undersøgt hos raske mandlige frivillige [5,9].