Влияние фармакологического взаимодействия между ЭРА и ингибиторами ФДЭ-5 на уровни лекарств в сыворотке крови и клиническое течение заболевания у пациентов с ЛАГ (EPIC)

Механизмы действия Для лечения ЛАГ были одобрены три АРЭ, включая двойные ингибиторы бозентан и мацитентан и селективный ингибитор эндотелиновых рецепторов типа А (ЭТА-ингибитор) амбризентан. Двойные антагонисты ингибируют как ЭТА-рецепторы, так и рецепторы типа В (ЭТБ), в то время как селективные антагонисты действуют только на ЭТА-рецепторы [2]. Физиологическим лигандом рецепторов является эндотелин-1, который связывается с ЭТА-рецептором и вызывает вазоконстрикцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Связывание с ETB-рецептором приводит к эндогенной продукции NO и простациклина в эндотелиальных клетках.

Ингибиторы ФДЭ-5 включают два вещества Силденафил и Тадалафил. Они ингибируют деградацию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который запускает сосудорасширяющий эффект эндотелиального NO.

Взаимодействие Имеются данные о фармакокинетическом взаимодействии (ингибирование/индукция критических мишеней метаболизма и распределения лекарственного средства) обоих классов веществ: ингибиторы ФДЭ-5 силденафил и тадалафил в основном элиминируются в печени под действием печеночного фермента цитохром-Р450- Оксигеназа типа 3А4 (CYP3A4). Двойной ингибитор Бозентан является одновременно субстратом и индуктором цитохром-Р450-оксидазы типа 3А4 и типа 2С9 [5,6].

В исследовании in vivo уже было показано, что одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5 и бозентана приводит к системному снижению концентрации ингибиторов ФДЭ-5 на 40% из-за индуцирующего действие бозентана на CYP3A4. 5]. Силденафил, напротив, приводит к снижению деградации бозентана в печени с повышением его уровня в плазме приблизительно на 50%. Ожидаемым результатом, особенно при применении более высоких доз силденафила, является накопление бозентана и снижение уровня силденафила.

Недавнее исследование in vitro показало, что тадалафил также может служить индуктором CYP3A4, в то время как для силденафила этот эффект не обнаружен [7].

В отличие от этого, мацитентан, который был одобрен в 2013 году, не имеет клинически значимых эффектов, индуцирующих CYP3A4. [8]. Исследование in vitro также выявило дальнейшее взаимодействие между ERA и ингибиторами PDE-5. Оба ингибитора ФДЭ-5, силденафил и тадалафил, воздействуют на транспортные молекулы полипептидов, переносящих органические анионы (ОАТР), которые отвечают за гепатоцеллюлярное поглощение двойного ЭРА бозентана. Незначительное влияние они оказали и на прием амбризентана.

Силденафил является мощным ингибитором ОАТР, в то время как тадалафил проявляет лишь незначительное ингибирование ОАТР [7]. Как силденафил, так и тадалафил значительно снижают внутриклеточную концентрацию бозентана в печени, что приводит к снижению деградации бозентана. Для амбризентана этот эффект оказался менее выраженным [7]. Следовательно, эти механизмы действия приводят к более высоким уровням ERA и снижению концентрации ингибитора ФДЭ-5 в плазме у пациентов, получающих комбинированное лечение. Наиболее четкое взаимодействие ожидается для комбинации силденафила (ингибитор ФДЭ-5) и бозентана (ЭРА).

До настоящего времени распространенность и роль этого фармакокинетического взаимодействия для клинического состояния и прогрессирования заболевания не ясны. Соответствующие комбинированные методы лечения до сих пор исследовались только на здоровых добровольцах-мужчинах [5,9].