Efeito da interação farmacológica entre ERAs e inibidores de PDE-5 nos níveis séricos da medicação e no estado clínico da doença em pacientes com HAP (EPIC)

Mecanismos de ação Três ERAs foram aprovados para o tratamento da HAP, incluindo os inibidores duplos Bosentan e Macitentan e o inibidor seletivo do receptor de endotelina tipo A (ETA-Inhibitor) Ambrisentan. Os antagonistas duplos inibem tanto o receptor ETA quanto o tipo B (ETB), enquanto o antagonista seletivo afeta apenas o receptor ETA [2]. O ligante fisiológico dos receptores é a Endotelina-1, que se liga ao receptor ETA e causa vasoconstrição e proliferação das células musculares lisas vasculares. A ligação ao receptor ETB leva a uma produção endógena de NO e prostaciclina nas células endoteliais.

Os inibidores da PDE-5 incluem as duas substâncias Sildenafil e Tadalafil. Eles inibem a degradação do monofosfato de guanosina cíclico (cGMPs), que desencadeia o efeito vasodilatador do NO endotelial.

Interação Há evidências de interação farmacocinética (inibição/indução de alvos críticos do metabolismo e distribuição de fármacos) de ambas as classes de substâncias: os inibidores da PDE-5 Sildenafil e Tadalafil são eliminados principalmente no fígado pela enzima hepática Citocromo-P450- Oxigenase tipo 3A4 (CYP3A4). O inibidor duplo Bosentan é um substrato e um indutor da citocromo-P450-oxidase tipo 3A4 e tipo 2C9 [5,6].

Já foi demonstrado em um estudo in vivo que a aplicação simultânea de Inibidores de PDE-5 e Bosentana leva a uma redução sistêmica da concentração de Inibidores de PDE-5 de 40%, devido ao efeito indutor de CYP3A4 de Bosentana [ 5]. O sildenafil, ao contrário, leva a uma diminuição da degradação de Bosentan no fígado com um aumento de aproximadamente 50% nos níveis plasmáticos. Um resultado esperado, especialmente quando são aplicadas dosagens mais altas de Sildenafil, é o acúmulo de Bosentan e a redução dos níveis de Sildenafil.

Um estudo in vitro recente mostrou que o Tadalafil também pode servir como indutor do CYP3A4, embora esse efeito não tenha sido detectado para o Sildenafil [7].

Em contraste, o Macitentan, aprovado em 2013, não apresenta efeitos indutores do CYP3A4 clinicamente relevantes. [8]. O estudo in vitro também detectou uma interação adicional entre ERAs e inibidores de PDE-5. Tanto o Sildenafil quanto o Tadalafil, inibidores da PDE-5, afetam as moléculas de transporte, os polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATPs), que são responsáveis ​​pela ingestão hepatocelular do bosentano ERA duplo. Eles também tiveram um efeito leve na ingestão de ambrisentana.

Sildenafil é um potente inibidor de OATPs, enquanto Tadalafil mostra apenas uma inibição menor de OATPs [7]. Tanto o Sildenafil quanto o Tadalafil reduzem significativamente a concentração intracelular de Bosentana no fígado, levando a uma degradação reduzida de Bosentana. Para Ambrisentan este efeito parecia ser menos pronunciado [7]. Consequentemente, esses mecanismos de ação levam a níveis mais altos de ERA e a concentrações plasmáticas diminuídas do Inibidor da PDE-5 em pacientes recebendo tratamento combinado. A interação mais distinta é esperada para a combinação de Sildenafil (PDE-5-Inhibitor) e Bosentan (ERA).

Até o momento, não está claro a prevalência e o papel dessa interação farmacocinética no quadro clínico e na progressão da doença. Os respectivos tratamentos de combinação só foram investigados em voluntários saudáveis ​​do sexo masculino até agora [5,9].