PAH 환자의 약물 혈청 농도 및 임상 질환 상태에 대한 ERA와 PDE-5 억제제 사이의 약리학적 상호작용의 효과 (EPIC)
Endothelin-수용체-길항제와 Phosphodiesterase-5 억제제 간의 약리학적 상호작용이 폐동맥고혈압 환자의 약물 혈중 농도 및 임상 질환 상태에 미치는 영향
연구 개요
상세 설명
작용 기전 이중 억제제인 Bosentan 및 Macitentan과 선택적인 Endothelin 수용체 유형 A 억제제(ETA-억제제) Ambrisentan을 포함한 세 가지 ERA가 PAH 치료용으로 승인되었습니다. 이중 길항제는 ETA 수용체와 B형(ETB) 수용체를 모두 억제하는 반면 선택적 길항제는 ETA 수용체에만 영향을 미칩니다[2]. 수용체의 생리학적 리간드는 ETA 수용체에 결합하여 혈관 수축 및 혈관 평활근 세포의 증식을 유발하는 Endothelin-1입니다. ETB-수용체에 대한 결합은 내피 세포에서 NO 및 프로스타사이클린의 내인성 생성을 유도한다.
PDE-5 억제제에는 Sildenafil과 Tadalafil이라는 두 가지 물질이 포함됩니다. 이들은 내피 NO의 혈관확장 효과를 유발하는 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 분해를 억제합니다.
상호작용 두 물질 부류의 약동학적 상호작용(약물 대사 및 약물 분포의 주요 표적 억제/유도)에 대한 증거가 있습니다: PDE-5-억제제 실데나필 및 타다라필은 주로 간 효소 Cytochrom-P450- 옥시게나제 유형 3A4(CYP3A4). 이중 억제제 Bosentan은 Cytochrom-P450-Oxydase 유형 3A4 및 유형 2C9의 기질이자 인덕터입니다[5,6].
PDE-5-억제제와 Bosentan을 동시에 적용하면 Bosentan의 CYP3A4-유도 효과로 인해 PDE-5-억제제 농도가 40% 전신적으로 감소한다는 것이 생체 내 연구에서 이미 나타났습니다. 5]. 대조적으로 실데나필은 혈장 수치를 약 50% 증가시켜 간에서 보센탄 분해를 감소시킵니다. 특히 실데나필의 고용량을 적용할 때 예상되는 결과는 보센탄의 축적과 실데나필 수치의 감소입니다.
최근의 in vitro 연구에서는 Tadalafil이 CYP3A4 인덕터 역할도 할 수 있는 것으로 나타났지만 Sildenafil에서는 이러한 효과가 감지되지 않았습니다[7].
대조적으로 2013년에 승인된 Macitentan은 임상적으로 관련된 CYP3A4 유도 효과가 없습니다. [8]. 체외 연구는 또한 ERA와 PDE-5-억제제 사이의 추가 상호 작용을 감지했습니다. PDE-5-억제제 실데나필과 타다라필은 이중 ERA 보센탄의 간세포 섭취를 담당하는 수송 분자 유기 음이온 수송 폴리펩티드(OATP)에 영향을 미칩니다. 그들은 또한 Ambrisentan 섭취에 약간의 영향을 미쳤습니다.
Sildenafil은 OATP의 강력한 억제제인 반면 Tadalafil은 OATP의 미미한 억제만 나타냅니다[7]. 실데나필과 타다라필은 모두 간에서 보센탄의 세포내 농도를 현저하게 감소시켜 보센탄의 분해를 감소시킵니다. Ambrisentan의 경우 이 효과가 덜 두드러지는 것 같습니다[7]. 결과적으로 이러한 작용 기전은 병용 치료를 받는 환자에서 더 높은 ERA 수준과 PDE-5 억제제 혈장 농도 감소로 이어집니다. 실데나필(PDE-5-억제제)과 보센탄(ERA)의 조합에서 가장 뚜렷한 상호작용이 예상됩니다.
지금까지 질병의 임상 상태 및 진행에 대한 이러한 약동학적 상호작용의 유병률 및 역할은 명확하지 않습니다. 각각의 조합 치료는 지금까지 건강한 남성 지원자에서만 조사되었습니다[5,9].
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
연구 장소
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Heidelberg, 독일, 69126
- Centre for pulmonary hypertension, Thoraxclinic at the University Hospital Heidelberg
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 만 18세 이상의 남녀
- ESC/ERS-가이드라인에 따른 PAH의 진단: 명백한 폐동맥 고혈압 환자, 우심장 도관법으로 측정한 평균 폐동맥압 ≥25mmHg.
- 3개월 이상 ERA(Bosentan, Ambrisentan 또는 Macitentan) 및 PDE-5-Inhibitor(Sildenafil 또는 Tadalafil)와 병용 치료.
제외 기준:
- 미성년 환자
- 임신 또는 수유
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 보병대
- 시간 관점: 유망한
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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보센탄 + 실데나필
베이스라인에서 Bosentan + Sildenafil 병용 치료
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보센탄 + 타다라필
베이스라인에서 Bosentan + Tadalafil 병용 치료
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암브리센탄 + 실데나필
베이스라인에서 암브리센탄 + 실데나필 병용 치료
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암브리센탄 + 타다라필
베이스라인에서 암브리센탄 + 타다라필 병용 치료
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마시텐탄 + 실데나필
베이스라인에서 마시텐탄 + 실데나필 병용 치료
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마시텐탄 + 타다라필
베이스라인에서 Macitentan + Tadalafil 병용 치료
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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약물 수준의 특성화
기간: 기준선 대 3-6개월 후 측정
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상이한 조합 치료 아암의 비교(평균 ± 표준 편차), 엔도텔린 수용체 길항제 혈장 농도 및 PDE-5I 혈장 농도의 측정, 결과는 예상 평균 혈장 농도(MOM)의 배수로 주어진다. 기술적 설정으로 인해 마시텐탄의 혈장 농도 측정이 불가능했습니다. 예상 평균 농도 범위(MOM)는 실데나필, 타다라필, 보센탄 및 암브리센탄을 사용한 단일 요법 동안 측정된 게시된 혈장 농도-시간 프로필에서 추출한 데이터를 참조하며 비교 값으로 사용되었습니다. 각각의 개별적으로 측정된 약물 농도는 예상 평균 농도에 비례하여 설정되었고 예상 평균(MoM)의 배수로 표현되었으며, 값 <1은 더 낮음을 나타내고 값 >1은 더 높은 값을 나타냅니다. |
기준선 대 3-6개월 후 측정
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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약물 조정의 영향
기간: 전환 후 3-6개월 기준 기준 대 측정
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초기에 Bosentan + Sildenafil을 투여하고 ERA를 Macitentan으로 변경한 환자에서 임상적으로 표시된 약물 적응 후 약물 혈청 수준의 변화
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전환 후 3-6개월 기준 기준 대 측정
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임상 관련성 도보 6분 거리
기간: 전환 후 3-6개월 기준 기준 대 측정
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전환 후 3-6개월 기준 기준 대 측정
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임상 관련성 NTproBNP
기간: 기준선 대 3-6개월 후 측정
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기준선 대 3-6개월 후 측정
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임상 관련성 심초음파 수축기 폐동맥압(sPAP)
기간: 기준선 대 3-6개월 후 측정
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기준선 대 3-6개월 후 측정
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임상 관련성 심초음파 삼첨판 환상면 수축기 운동(TAPSE)
기간: 기준선 대 3-6개월 후 측정
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기준선 대 3-6개월 후 측정
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임상 관련성 혈액 가스 분석 산소 포화도
기간: 기준선 대 3-6개월 후 측정
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기준선 대 3-6개월 후 측정
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Ekkehard Grünig, MD, Thoraxclinic at the University Hospital Heidelberg
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Galie N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, Beghetti M, Corris P, Gaine S, Gibbs JS, Gomez-Sanchez MA, Jondeau G, Klepetko W, Opitz C, Peacock A, Rubin L, Zellweger M, Simonneau G; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2009 Oct;30(20):2493-537. doi: 10.1093/eurheartj/ehp297. Epub 2009 Aug 27. No abstract available. Erratum In: Eur Heart J. 2011 Apr;32(8):926.
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- Weiss J, Theile D, Ruppell MA, Speck T, Spalwisz A, Haefeli WE. Interaction profile of macitentan, a new non-selective endothelin-1 receptor antagonist, in vitro. Eur J Pharmacol. 2013 Feb 15;701(1-3):168-75. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.01.010. Epub 2013 Jan 23.
- Burgess G, Hoogkamer H, Collings L, Dingemanse J. Mutual pharmacokinetic interactions between steady-state bosentan and sildenafil. Eur J Clin Pharmacol. 2008 Jan;64(1):43-50. doi: 10.1007/s00228-007-0408-z. Epub 2007 Nov 27.
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연구 주요 날짜
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폐동맥 고혈압에 대한 임상 시험
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University Hospital, Strasbourg, France완전한
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University Hospital, Strasbourg, France아직 모집하지 않음에크모 | Venoven VV 또는 Veno-Arterial VA의 mplementation | 집중 치료프랑스
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University of Colorado, Denver모집하지 않고 적극적으로단심실 | 폐 혈관 저항 이상 | 대사체학 | 우수한 Cavo-Pulmonary 문합 | 엔도텔린미국