小儿粪便微生物群移植治疗溃疡性结肠炎 (PediFETCh)

背景：

大约 104,000 名加拿大人受到溃疡性结肠炎 (UC) 的影响，这是一种以免疫失调为特征的炎症性肠病。 加拿大安大略省是世界上儿童期 UC 发病率最高的国家之一，这种疾病在儿童时期尤其令人虚弱。 儿童发病对生长发育的影响是深远的，现有的治疗方法（包括长期免疫抑制）具有感染、恶性肿瘤和毒性的短期和长期风险。

肠道细菌在免疫系统的调节中起着关键作用。 粪便微生物群移植 (FMT)，将肠道细菌从健康供体转移到受体，已被证明可以治疗复发性艰难梭菌肠道感染。 FMT 对 UC 的治疗潜力已在我们机构最近的一项成人 UC 试验中得到证实（主要研究者：Paul Moayyedi 博士；PediFETCh 试验的合作者）。 FMT 在小儿炎症性肠病中的随机、安慰剂对照试验是不存在的。 FMT 可能为儿科 UC 提供一种有价值、更安全的治疗选择，需要进行随机对照试验。

四个小型病例系列证明了 FMT 对小儿炎症性肠病 (IBD) 的成功。 每项研究的方案和反应率各不相同，但下消化道给药在 67-100% 的患者中产生了临床反应率。 最近发表的两份单中心儿科病例报告显示，两名严重结肠炎患者的临床症状明显改善。 2015 年的一份病例报告描述了一名 18 个月大的女性，她患有早发性结肠炎并伴有 UC 样表现。 在使用年龄匹配的侄女和哥哥的供体粪便进行 7 次连续 FMT 输注后，她出现了反应。 2016 年的一份病例报告描述了一名患有类固醇依赖性 UC 的 11 岁女性，她在 10 个月内每 2 至 4 周连续输注 FMT 后有反应。 在最后一次 FMT 后 40 周，患者仍处于临床缓解状态，并显示出完全的内镜愈合。 2016 年的另一份病例报告描述了一名患有急性重度 UC 的 3 岁女性，她对氨基水杨酸盐​​和所有免疫抑制药物均无效。 在 10 天内，她接受了 6 次连续的 FMT 灌肠和 4 次经鼻十二指肠管的 FMT。 虽然这名患者最终需要进行结肠切除术，但由于 FMT 试验，她没有表现出任何明显的长期副作用。

成人研究中存在强有力的证据支持在 UC 治疗中使用 FMT。 迄今为止，已发表四项随机对照试验 (RCT)，被认为是最高质量的临床试验证据之一。 所有四项研究的方案略有不同，但总的来说，接受 FMT 的患者的总体临床和内镜缓解率令人印象深刻：分别为 42.1% 和 26.4%。

目标：

我们的目标是确定 FMT 是否可以改善儿科 UC 和 IBD 未分类 (IBD-U) 的临床、生物学和粘膜疾病状态。 这项试点研究将提供获得 FMT 治疗的机会，并证明我们研究设计的可行性，以便为未来研究建立一个框架，以评估 FMT 干预的有效性。

假设：

根据之前发表的儿科病例系列、单例病例报告和最近一项成人随机对照试验，我们假设接受含有健康供体细菌的粪便微生物灌肠的患者将经历临床缓解、炎症标志物改善和更长的持续时间缓解与接受安慰剂的患者相比。

学习规划：

拟议的研究是一项多中心、随机、对照、单盲试验。 诊断为 UC 或 IBD-U 的儿科患者将被纳入并随机接受为期 6 周的双周粪便微生物灌肠或生理盐水灌肠（安慰剂）。 粪便灌肠剂将包含经过广泛安全筛选并由 Rebiotix® (RBX-2660) 提供的健康供体粪便。

在参加试验期间，患者可以继续接受他们现有的 UC 药物治疗（益生菌、5-ASAs、免疫调节剂、抗 TNF）。 然而，在研究期间不允许对剂量进行重大改变或引入新疗法。 所有粪便灌肠剂将由研究人员在研究地点进行，以确保粪便移植材料的技术和可行性的一致性。 患者将在每次灌肠给药（6 周）以及第 18 周和第 30 周时测量临床疾病活动评分。 在 Farncombe Family Digestive Health Research Institute 的支持下，将在整个试验的时间点收集粪便样本，用于微生物组分析和粪便钙卫蛋白测量。 将在整个试验过程中收集血样，以进一步测量生物疾病活动的变化。

如果参与试验的患者最初被随机分配到研究的生理盐水（安慰剂）组，他们将有机会重新加入粪便微生物组。

样本量：

将招募 50 名患者参加所有参与研究地点的试验。 患者将是单盲的，并随机分配到安慰剂组或治疗组。

安全监控：

研究风险包括粪便微生物群移植的并发症（感染、轻度胃肠道症状、发烧）。 根据之前的研究结果，以及之前进行的试验中粪便灌肠制剂 (RBX2660) 的现有安全数据，感染、不良胃肠道症状或其他不良事件的风险极低。 Rebiotix(®) 在该试验中使用的粪便灌肠制剂 (RBX2660) 已获得 FDA IND 和加拿大卫生部批准用于复发性艰难梭菌的临床试验。 最初对供体进行预筛选，并在给药前的额外时间点对供体血液和粪便进行广泛筛选。 我们将在整个试验和后续行动中密切跟踪我们的患者。

结果：

1. 该试点试验的主要结果是可行性指标。
2. 次要结果是衡量对粪便微生物群移植治疗的临床反应。 这些包括：临床反应（基于小儿溃疡性结肠炎活动指数 [PUCAI] 评分）、生物反应（血清血液测量）、粘膜愈合（粪便钙卫蛋白水平）和粪便微生物组的变化（16s rRNA 的变化、推断的宏基因组、代谢组). 参加试验开放标签部分的患者也将测量尿液代谢组学。 我们不会评估粘膜愈合的其他指标，例如在本试验中进行内窥镜检查或磁共振小肠造影。