Pædiatrisk FEcal Microbiota Transplantation for Colitis ulcerosa (PediFETCh)

BAGGRUND:

Cirka 104.000 canadiere er ramt af colitis ulcerosa (UC), en inflammatorisk tarmsygdom karakteriseret ved immun dysregulering. Ontario, Canada har nogle af de højeste rater af UC i barndommen i verden, og denne sygdom kan være særligt invaliderende i barndommen. Effekter på vækst og udvikling er dybtgående ved pædiatrisk debut af sygdom, og eksisterende behandlinger, som omfatter langsigtet immunsuppression, medfører kort- og langsigtede risici for infektion, malignitet og toksicitet.

Tarmbakterierne har en afgørende rolle i reguleringen af ​​immunsystemet. Fækal mikrobiotatransplantation (FMT), overførsel af tarmbakterier fra en rask donor til en modtager, har vist sig at behandle tilbagevendende Clostridium difficile tarminfektioner. Det terapeutiske potentiale af FMT for UC er blevet påvist i et nyligt voksen UC-forsøg på vores institution (primær investigator: Dr. Paul Moayyedi; samarbejdspartner i PediFETCh-studiet). Randomiserede, placebokontrollerede forsøg med FMT i pædiatrisk inflammatorisk tarmsygdom er ikke-eksisterende. FMT kan præsentere en værdifuld, sikrere terapeutisk mulighed for pædiatrisk UC, og der er behov for et randomiseret-kontrolleret forsøg.

Fire små case-serier har vist succes med FMT for pædiatrisk inflammatorisk tarmsygdom (IBD). Protokoller og responsrater varierede på tværs af hver undersøgelse, men lavere mave-tarmkanaladministration gav kliniske responsrater hos 67-100 % af patienterne. To enkelt-center pædiatriske case-rapporter er for nylig blevet offentliggjort, der viser markant klinisk forbedring hos to patienter med svær colitis. En caserapport fra 2015 beskrev en 18 måneder gammel kvinde, der præsenterede sig med en tidlig debuterende colitis med UC-lignende præsentation. Hun reagerede efter 7 serielle FMT-infusioner med donorafføring fra en niece og ældre bror, der matchede alder. En caserapport fra 2016 beskrev en 11-årig kvinde med steroidafhængig UC, som reagerede efter serielle FMT-infusioner hver 2. til 4. uge over en 10-måneders periode. Patienten forblev i klinisk remission 40 uger efter endelig FMT og viste fuldstændig endoskopisk heling. En yderligere 2016 case-rapport beskrev en 3-årig kvinde med akut alvorlig UC, som var refraktær over for aminosalicylater og alle immunsuppressive lægemidler. Hun modtog 6 successive FMT lavementer og 4 FMT via nasoduodenal sonde over 10 dage. Mens denne patient i sidste ende krævede kolektomi, viste hun ingen signifikante langsigtede bivirkninger som følge af forsøget med FMT.

Der findes stærk evidens i voksne undersøgelser for at understøtte brugen af ​​FMT i UC-behandling. Fire randomiserede-kontrollerede forsøg (RCT'er), der anses for at være en af ​​de højeste kvaliteter af kliniske forsøgsbeviser, er blevet offentliggjort til dato. Små variationer i protokol eksisterede på tværs af alle fire undersøgelser, men tilsammen var de samlede kliniske og endoskopiske remissionsrater hos patienter, der fik FMT, imponerende: henholdsvis 42,1 % og 26,4 %.

MÅL:

Vores mål er at afgøre, om FMT kan forbedre klinisk, biologisk og slimhindesygdomsstatus i pædiatrisk UC og IBD Uklassificeret (IBD-U). Denne pilotundersøgelse vil give adgang til FMT-behandling og demonstrere gennemførligheden af ​​vores undersøgelsesdesign for at etablere en ramme for fremtidige undersøgelser til vurdering af effektiviteten af ​​FMT-intervention.

HYPOTESER:

Baseret på tidligere publicerede case-serier i pædiatri, enkeltpatient-caserapporter og et nyligt randomiseret kontrolleret forsøg med voksne, antager vi, at patienter, der modtager fækal mikrobiota-lavement, der indeholder sunde donorbakterier, vil opleve klinisk remission, forbedring af inflammatoriske markører og en længere varighed af remission sammenlignet med patienter, der fik placebo.

STUDERE DESIGN:

Den foreslåede undersøgelse er et multicenter, randomiseret, kontrolleret, enkeltblindt forsøg. Pædiatriske patienter med diagnosen UC eller IBD-U vil blive indskrevet og randomiseret til at modtage 6 ugers fækale mikrobiota-lavementer hver anden uge eller normale saltvandsklyster (placebo). Fækale lavementer vil indeholde sund donorafføring, der er blevet grundigt sikkerhedsscreenet og leveret af Rebiotix® (RBX-2660).

Patienter kan fortsætte med at tage deres eksisterende UC medicinske behandlinger (probiotika, 5-ASA'er, immunmodulatorer, anti-TNF), mens de er tilmeldt forsøget. Dog vil ingen væsentlige ændringer i dosering eller introduktion af nye terapier være tilladt i løbet af undersøgelsesperioden. Alle fækale lavementer vil blive leveret på undersøgelsesstedet af efterforskere for at sikre ensartet teknik og levedygtighed af fækalt transplantationsmateriale. Patienterne vil få målt score for klinisk sygdomsaktivitet ved hver lavementadministration (6 uger) og i uge 18 og 30. Afføringsprøver vil blive indsamlet på tidspunkter under hele forsøget til mikrobiomanalyser og fækale calprotectinmålinger med støtte fra Farncombe Family Digestive Health Research Institute. Blodprøver vil blive indsamlet under hele forsøget for yderligere at måle ændringer i biologisk sygdomsaktivitet.

Patienter, der deltager i forsøget, vil blive tilbudt en mulighed for at blive genindskrevet i den fækale mikrobiota-arm, hvis de oprindeligt blev randomiseret til undersøgelsens normale saltvandsarm (placebo).

PRØVE STØRRELSE:

50 patienter vil blive rekrutteret til forsøget på tværs af alle deltagende undersøgelsessteder. Patienterne vil være enkeltblindede og randomiseres til placebo- eller behandlingsarme.

SIKKERHEDSOVERVÅGNING:

Undersøgelsesrisici omfatter komplikationer af fækal mikrobiota-transplantation (infektion, milde gastrointestinale symptomer, feber). Baseret på resultater fra tidligere undersøgelser og eksisterende sikkerhedsdata for fækal lavementpræparatet (RBX2660) fra tidligere udførte forsøg, er risikoen for infektion, uønskede gastrointestinale symptomer eller andre uønskede hændelser ekstremt lave. Det fækale lavementpræparat, der blev brugt i dette forsøg (RBX2660) af Rebiotix(®) har modtaget FDA IND og Health Canada-godkendelser til kliniske forsøg med tilbagevendende C. difficile. Donorer er indledningsvis forscreenet, og donorblod og afføring screenes grundigt på yderligere tidspunkter før administration. Vi vil sørge for tæt opfølgning af vores patienter under hele forsøget og i opfølgningen.

RESULTATER:

1. Primære resultater for dette pilotforsøg er mål for gennemførlighed.
2. Sekundære resultater er mål for klinisk respons på fækal mikrobiota-transplantationsbehandlinger. Disse omfatter: klinisk respons (baseret på Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index [PUCAI]-score), biologisk respons (serum-blodmålinger), slimhindeheling (fækale calprotectin-niveauer) og ændring i fækalt mikrobiom (ændring i 16s rRNA, udledt metagenom, metabolom ). Patienter, der er indskrevet i den åbne del af forsøget, vil også få målt urinmetabolomik. Vi vil ikke vurdere andre indekser for slimhindeheling, såsom at udføre endoskopi eller magnetisk resonans enterografi i dette forsøg.