潰瘍性大腸炎に対する小児FEcal微生物叢移植 (PediFETCh)

バックグラウンド：

約 104,000 人のカナダ人が、免疫調節不全を特徴とする炎症性腸疾患である潰瘍性大腸炎 (UC) の影響を受けています。 カナダのオンタリオ州は、小児期に発症する潰瘍性大腸炎の発生率が世界で最も高く、この疾患は小児期に特に衰弱させる可能性があります。 成長と発達への影響は、小児発症疾患で深刻であり、長期の免疫抑制を含む既存の治療法は、感染、悪性腫瘍、および毒性の短期的および長期的なリスクを伴います。

腸内細菌は、免疫系の調節において重要な役割を果たしています。 健康なドナーからレシピエントへの腸内細菌の移植である糞便微生物叢移植（FMT）は、再発性クロストリジウム・ディフィシル腸感染症を治療することが示されています。 UC に対する FMT の治療の可能性は、当施設での最近の成人 UC 試験で実証されています (主な研究者: Paul Moayyedi 博士、PediFETCh 試験の共同研究者)。 小児の炎症性腸疾患における FMT の無作為化プラセボ対照試験は存在しません。 FMT は、小児潰瘍性大腸炎の価値があり、より安全な治療オプションを提供する可能性があり、ランダム化比較試験が必要です。

4 つの小規模なケース シリーズでは、小児の炎症性腸疾患 (IBD) に対する FMT の成功が実証されています。 プロトコルと反応率は各研究で異なりましたが、胃腸管への投与を減らすと、患者の 67 ～ 100% で臨床反応率が得られました。 最近、重度の大腸炎患者 2 名の顕著な臨床的改善を示す 2 つの単一施設の小児症例報告が発表されました。 2015 年の症例報告では、UC 様の症状を伴う早期発症の大腸炎を呈する生後 18 か月の女性が記載されています。 彼女は、年齢が一致した姪と兄からのドナー便を 7 回連続 FMT 注入した後に反応しました。 2016 年の症例報告では、ステロイド依存性 UC の 11 歳の女性が、10 か月間にわたって 2 週間から 4 週間ごとに FMT を連続注入した後に反応したことが記載されています。 患者は、最終 FMT 後 40 週間で臨床的寛解を維持し、完全な内視鏡的治癒を示しました。 さらに 2016 年の症例報告では、アミノサリチル酸とすべての免疫抑制薬に抵抗性の急性重度 UC の 3 歳の女性が記載されています。 彼女は 10 日間にわたって鼻十二指腸チューブを介して 6 回の FMT 浣腸と 4 回の FMT を連続して受けました。 この患者は最終的に結腸切除術を必要としましたが、FMT の試験の結果、重大な長期的な副作用は見られませんでした。

潰瘍性大腸炎治療における FMT の使用を支持する強力な証拠が成人研究に存在します。 4 つの無作為化比較試験 (RCT) は、臨床試験のエビデンスの最高品質の 1 つと考えられており、これまでに公開されています。 4つの研究すべてにプロトコルのわずかな違いがありましたが、まとめると、FMTを受けた患者の全体的な臨床的寛解率と内視鏡的寛解率は印象的で、それぞれ42.1%と26.4%でした。

目的:

私たちの目的は、FMT が小児 UC および分類されていない IBD (IBD-U) の臨床的、生物学的、および粘膜疾患の状態を改善できるかどうかを判断することです。 このパイロット研究は、FMT治療へのアクセスを提供し、FMT介入の有効性を評価するための将来の研究のためのフレームワークを確立するために、私たちの研究デザインの実現可能性を実証します.

仮説:

以前に発表された小児科の症例シリーズ、単一患者の症例報告、および成人を対象とした最近の無作為対照試験に基づいて、健康なドナー細菌を含む糞便微生物叢浣腸を受けている患者は、臨床的寛解、炎症マーカーの改善、およびより長い期間を経験するという仮説を立てています。プラセボを投与された患者と比較した寛解の割合。

研究デザイン:

提案された研究は、多施設、無作為化、対照、単一盲検試験です。 UCまたはIBD-Uと診断された小児患者が登録され、6週間の隔週の糞便微生物叢浣腸または生理食塩水浣腸（プラセボ）を受けるように無作為化されます。 糞便浣腸には、Rebiotix® (RBX-2660) によって広範に安全性がスクリーニングされ、提供された健康なドナー便が含まれます。

患者は、試験に登録している間、既存の UC 治療 (プロバイオティクス、5-ASA、免疫調節剤、抗 TNF) を継続して受けることができます。 ただし、研究期間中の投与量の大幅な変更や新しい治療法の導入は許可されません。 すべての糞便浣腸は、技術の一貫性と糞便移植材料の生存率を確保するために、研究者によって研究サイトで配信されます。 患者は、各浣腸投与時（6週間）、および18週目と30週目に臨床疾患活動性スコアを測定します。 便サンプルは、Farncombe Family Digestive Health Research Institute の支援を受けて、マイクロバイオーム分析および糞便カルプロテクチン測定のために、試験中の時点で収集されます。 血液検査は、生物学的疾患活動の変化をさらに測定するために、試験全体で収集されます。

試験に参加している患者は、最初に試験の通常の生理食塩水 (プラセボ) 群に無作為に割り付けられた場合、糞便微生物叢群に再登録する機会が提供されます。

サンプルサイズ：

参加しているすべての研究施設で、50人の患者が試験のために募集されます。 患者は一重盲検で、プラセボ群または治療群に無作為に割り付けられます。

安全監視:

研究のリスクには、糞便微生物叢移植の合併症（感染症、軽度の胃腸症状、発熱）が含まれます。 以前の研究の結果、および以前に実施された試験からの糞便浣腸製剤（RBX2660）の既存の安全性データに基づいて、感染、有害な胃腸症状、またはその他の有害事象のリスクは非常に低い. Rebiotix(®) によるこの試験で使用された糞便浣腸製剤 (RBX2660) は、再発 C. ディフィシルの臨床試験について FDA IND およびカナダ保健省の承認を受けています。 ドナーは最初に事前スクリーニングされ、ドナーの血液と便は、投与前の追加の時点で広範囲にスクリーニングされます。 私たちは、試験中およびフォローアップ中、患者の綿密なフォローアップを提供します。

結果:

1. このパイロット試験の主な結果は、実現可能性の尺度です。
2. 副次的な結果は、糞便微生物叢移植治療に対する臨床反応の尺度です。 これらには、臨床反応 (小児潰瘍性大腸炎活動指数 [PUCAI] スコアに基づく)、生物学的反応 (血清血液検査値)、粘膜治癒 (糞便カルプロテクチン レベル)、および糞便マイクロバイオームの変化 (16s rRNA、推定メタゲノム、メタボロームの変化) が含まれます。 ）。 試験の非盲検部分に登録された患者は、尿のメタボロミクスも測定されます。 この試験では、内視鏡検査や磁気共鳴腸管造影の実施など、粘膜治癒の他の指標は評価しません。