Trasplante de microbiota fecal pediátrica para colitis ulcerosa (PediFETCh)

FONDO:

Aproximadamente 104 000 canadienses padecen colitis ulcerosa (CU), una enfermedad inflamatoria intestinal caracterizada por una desregulación inmunitaria. Ontario, Canadá, tiene algunas de las tasas más altas de CU de inicio en la niñez en el mundo y esta enfermedad puede ser particularmente debilitante en la niñez. Los efectos sobre el crecimiento y el desarrollo son profundos en la enfermedad de inicio pediátrico, y los tratamientos existentes, que incluyen inmunosupresión a largo plazo, conllevan riesgos a corto y largo plazo de infección, malignidad y toxicidad.

Las bacterias intestinales tienen un papel crítico en la regulación del sistema inmunológico. Se ha demostrado que el trasplante de microbiota fecal (FMT), la transferencia de bacterias intestinales de un donante sano a un receptor, trata las infecciones intestinales recurrentes por Clostridium difficile. El potencial terapéutico de FMT para CU se ha demostrado en un ensayo reciente de CU en adultos en nuestra institución (investigador principal: Dr. Paul Moayyedi; colaborador en el ensayo PediFETCh). No existen ensayos aleatorios controlados con placebo de FMT en la enfermedad inflamatoria intestinal pediátrica. FMT puede presentar una opción terapéutica valiosa y más segura para la CU pediátrica y se necesita un ensayo controlado aleatorio.

Cuatro pequeñas series de casos han demostrado el éxito de FMT para la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) pediátrica. Los protocolos y las tasas de respuesta variaron en cada estudio, pero la administración en el tracto gastrointestinal inferior produjo tasas de respuesta clínica en el 67-100 % de los pacientes. Recientemente se publicaron dos informes de casos pediátricos de un solo centro que muestran una marcada mejoría clínica en dos pacientes con colitis grave. Un informe de caso de 2015 describió a una niña de 18 meses que presentaba una colitis de inicio temprano con una presentación similar a CU. Ella respondió después de 7 infusiones de FMT en serie con heces de donantes de una sobrina y un hermano mayor de la misma edad. Un informe de caso de 2016 describió a una niña de 11 años con CU dependiente de esteroides que respondió después de infusiones de FMT en serie cada 2 a 4 semanas durante un período de 10 meses. El paciente permaneció en remisión clínica a las 40 semanas después del FMT final y mostró una curación endoscópica completa. Otro informe de caso de 2016 describió a una niña de 3 años con CU grave aguda que era refractaria a los aminosalicilatos y a todos los medicamentos inmunosupresores. Recibió 6 enemas FMT sucesivos y 4 FMT a través de un tubo nasoduodenal durante 10 días. Si bien esta paciente finalmente requirió una colectomía, no mostró ningún efecto secundario significativo a largo plazo como resultado de la prueba de FMT.

Existe una fuerte evidencia en estudios de adultos para apoyar el uso de FMT en el tratamiento de la CU. Hasta la fecha, se han publicado cuatro ensayos controlados aleatorios (ECA), considerados como una de las pruebas clínicas de mayor calidad. Existieron ligeras variaciones en el protocolo en los cuatro estudios, pero en conjunto, las tasas generales de remisión clínica y endoscópica en pacientes que recibieron FMT fueron impresionantes: 42,1 % y 26,4 %, respectivamente.

OBJETIVOS:

Nuestro objetivo es determinar si FMT puede mejorar el estado clínico, biológico y de la enfermedad de las mucosas en la CU y la EII pediátricas no clasificadas (EII-U). Este estudio piloto brindará acceso al tratamiento FMT y demostrará la viabilidad de nuestro diseño de estudio para establecer un marco para estudios futuros para evaluar la efectividad de la intervención FMT.

HIPÓTESIS:

Con base en series de casos publicados previamente en pediatría, informes de casos de un solo paciente y un ensayo controlado aleatorizado reciente en adultos, planteamos la hipótesis de que los pacientes que reciben enemas de microbiota fecal que contienen bacterias donantes sanas experimentarán remisión clínica, mejoría en los marcadores inflamatorios y una duración más prolongada. de remisión en comparación con los pacientes que recibieron el placebo.

DISEÑO DEL ESTUDIO:

El estudio propuesto es un ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado y simple ciego. Los pacientes pediátricos con diagnóstico de CU o EII-U se inscribirán y aleatorizarán para recibir 6 semanas de enemas de microbiota fecal cada dos semanas o enemas de solución salina normal (placebo). Los enemas fecales contendrán heces de donantes sanos que han sido ampliamente evaluadas y proporcionadas por Rebiotix® (RBX-2660).

Los pacientes pueden continuar tomando sus tratamientos médicos existentes para la CU (probióticos, 5-ASA, inmunomoduladores, anti-TNF) mientras estén inscritos en el ensayo. Sin embargo, no se permitirán cambios significativos en la dosificación o la introducción de nuevas terapias durante el período de estudio. Los investigadores administrarán todos los enemas fecales en el sitio del estudio para garantizar la consistencia en la técnica y la viabilidad del material de trasplante fecal. A los pacientes se les medirán las puntuaciones de actividad de la enfermedad clínica en cada administración de enema (6 semanas) y en las semanas 18 y 30. Se recolectarán muestras de heces en puntos de tiempo a lo largo del ensayo para análisis de microbioma y mediciones de calprotectina fecal, con el apoyo del Instituto de Investigación de Salud Digestiva de la Familia Farncombe. Se recolectarán análisis de sangre durante todo el ensayo para medir aún más el cambio en la actividad biológica de la enfermedad.

A los pacientes que participen en el ensayo se les ofrecerá la oportunidad de volver a inscribirse en el brazo de microbiota fecal si inicialmente fueron aleatorizados al brazo de solución salina normal (placebo) del estudio.

TAMAÑO DE LA MUESTRA:

Se reclutarán 50 pacientes para el ensayo en todos los sitios de estudio participantes. Los pacientes serán simple ciego y aleatorizados a grupos de tratamiento o placebo.

MONITOREO DE SEGURIDAD:

Los riesgos del estudio incluyen complicaciones de los trasplantes de microbiota fecal (infección, síntomas gastrointestinales leves, fiebre). Según los resultados de estudios anteriores y los datos de seguridad existentes de la preparación de enema fecal (RBX2660) de ensayos realizados anteriormente, los riesgos de infección, síntomas gastrointestinales adversos u otros eventos adversos son extremadamente bajos. La preparación de enema fecal utilizada en este ensayo (RBX2660) por Rebiotix(®) ha recibido las aprobaciones de FDA IND y Health Canada para ensayos clínicos en C. difficile recurrente. Inicialmente, los donantes se examinan previamente, y la sangre y las heces de los donantes se examinan exhaustivamente en puntos de tiempo adicionales antes de la administración. Brindaremos un seguimiento cercano de nuestros pacientes durante todo el ensayo y en el seguimiento.

RESULTADOS:

1. Los resultados primarios de este ensayo piloto son medidas de viabilidad.
2. Los resultados secundarios son medidas de la respuesta clínica a los tratamientos de trasplante de microbiota fecal. Estos incluyen: respuesta clínica (basada en las puntuaciones del índice de actividad de la colitis ulcerosa pediátrica [PUCAI]), respuesta biológica (medidas de análisis de sangre en suero), cicatrización de la mucosa (niveles de calprotectina fecal) y cambio en el microbioma fecal (cambio en el ARNr 16s, metagenoma inferido, metaboloma ). A los pacientes inscritos en la parte abierta del ensayo también se les medirá la metabolómica de la orina. No evaluaremos otros índices de cicatrización de la mucosa, como la realización de una endoscopia o una enterografía por resonancia magnética en este ensayo.