Lasten ulosteen mikrobiston siirto haavaiseen paksusuolitulehdukseen (PediFETCh)

TAUSTA:

Noin 104 000 kanadalaista kärsii haavaisesta paksusuolitulehduksesta (UC), tulehduksellisesta suolistosairaudesta, jolle on tunnusomaista immuunijärjestelmän häiriöt. Ontariossa, Kanadassa, on maailman korkeimpia lapsuudessa alkaneita UC-tapauksia, ja tämä sairaus voi olla erityisen heikentävä lapsuudessa. Vaikutukset kasvuun ja kehitykseen ovat syvällisiä lasten taudissa, ja olemassa olevat hoidot, joihin kuuluu pitkäaikainen immunosuppressio, sisältävät lyhyen ja pitkän aikavälin infektio-, pahanlaatuisuus- ja toksisuusriskit.

Suoliston bakteereilla on kriittinen rooli immuunijärjestelmän säätelyssä. Ulosteen mikrobiotasiirron (FMT), suolistobakteerien siirtämisen terveeltä luovuttajalta vastaanottajalle, on osoitettu hoitavan toistuvia Clostridium difficile -suoliinfektioita. FMT:n terapeuttinen potentiaali UC:lle on osoitettu laitoksessamme hiljattain tehdyssä aikuisten UC-tutkimuksessa (ensisijainen tutkija: Dr. Paul Moayyedi; yhteistyökumppani PediFETCh-tutkimuksessa). Satunnaistettuja, lumekontrolloituja FMT-tutkimuksia lasten tulehduksellisessa suolistosairaudessa ei ole olemassa. FMT voi olla arvokas, turvallisempi hoitovaihtoehto lasten UC:lle, ja satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus tarvitaan.

Neljä pientä tapaussarjaa on osoittanut FMT:n menestyksen lasten tulehduksellisessa suolistosairaudessa (IBD). Protokollat ​​ja vastenopeudet vaihtelivat kussakin tutkimuksessa, mutta alemman ruoansulatuskanavan antaminen tuotti kliinisen vasteen 67-100 %:lla potilaista. Hiljattain on julkaistu kaksi yhden keskuksen pediatrista tapausraporttia, jotka osoittavat merkittävää kliinistä paranemista kahdella vaikeaa paksusuolentulehdusta sairastavalla potilaalla. Vuoden 2015 tapausraportissa kuvattiin 18 kuukauden ikäistä naista, jolla oli varhain alkanut paksusuolitulehdus ja UC:n kaltainen esiintyminen. Hän vastasi 7 FMT-sarjan infuusion jälkeen luovuttajan ulosteella samanikäiseltä veljentyttäreltä ja vanhemmalta veljeltä. Vuoden 2016 tapausraportissa kuvattiin 11-vuotiasta naista, jolla oli steroidiriippuvainen UC ja joka reagoi sarjaan FMT-infuusion jälkeen 2–4 viikon välein 10 kuukauden ajan. Potilas pysyi kliinisessä remissiossa 40 viikkoa viimeisen FMT:n jälkeen ja osoitti täydellistä endoskooppista paranemista. Toinen vuoden 2016 tapausraportti kuvaili 3-vuotiaan naaraan, jolla oli akuutti vakava UC ja joka ei kestänyt aminosalisylaatteja ja kaikkia immunosuppressiivisia lääkkeitä. Hän sai 6 peräkkäistä FMT-peräruisketta ja 4 FMT:tä nenäpohjukaissuolen kautta 10 päivän aikana. Vaikka tämä potilas tarvitsi lopulta kolektomian, hän ei osoittanut merkittäviä pitkäaikaisia ​​sivuvaikutuksia FMT-tutkimuksen seurauksena.

Aikuistutkimuksissa on olemassa vahvaa näyttöä FMT:n käytön tueksi UC-hoidossa. Tähän mennessä on julkaistu neljä satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta (RCT), joita pidetään yhtenä kliinisten tutkimusten laadukkaimmista todisteista. Pieniä vaihteluita protokollassa oli kaikissa neljässä tutkimuksessa, mutta yhteensä FMT:tä saaneiden potilaiden kliiniset ja endoskooppiset remissiot olivat vaikuttavat: 42,1 % ja 26,4 %.

TAVOITTEET:

Tavoitteenamme on selvittää, voiko FMT parantaa kliinistä, biologista ja limakalvotautien tilaa lasten UC- ja IBD Unclassified (IBD-U) -potilaissa. Tämä pilottitutkimus tarjoaa pääsyn FMT-hoitoon ja osoittaa tutkimussuunnitelmamme toteutettavuuden, jotta voidaan luoda puitteet tuleville tutkimuksille FMT-interventioiden tehokkuuden arvioimiseksi.

HYPOTEESIT:

Pediatriassa aiemmin julkaistujen tapaussarjojen, yksittäisten potilaiden tapausraporttien ja äskettäisen satunnaistetun kontrolloidun aikuistutkimuksen perusteella oletamme, että terveitä luovuttajabakteereja sisältäviä ulosteen mikrobiotan peräruiskeita saaneet potilaat kokevat kliinisen remission, tulehdusmarkkerien paranemisen ja pidemmän keston. remissio verrattuna lumelääkettä saaviin potilaisiin.

SUUNNITTELU:

Ehdotettu tutkimus on monikeskus, satunnaistettu, kontrolloitu, yksisokkotutkimus. Lapsipotilaat, joilla on UC- tai IBD-U-diagnoosi, otetaan mukaan ja satunnaistetaan saamaan kuuden viikon välein ulosteen mikrobiota peräruiskeet tai normaali suolaliuosperäruiske (plasebo). Ulosteen peräruiskeet sisältävät terveen luovuttajan ulosteen, joka on laajasti turvatarkastettu ja jonka Rebiotix® (RBX-2660) tarjoaa.

Potilaat voivat jatkaa olemassa olevien UC-lääkehoitojensa (probiootit, 5-ASA:t, immunomodulaattorit, anti-TNF) käyttöä tutkimukseen osallistumisen aikana. Merkittäviä annosmuutoksia tai uusien hoitomuotojen käyttöönottoa ei kuitenkaan sallita tutkimusjakson aikana. Tutkijat toimittavat kaikki ulosteen peräruiskeet tutkimuspaikalle varmistaakseen tekniikan yhdenmukaisuuden ja ulosteensiirtomateriaalin elinkelpoisuuden. Potilaiden kliinisen sairauden aktiivisuuspisteet mitataan jokaisella peräruiskeannolla (6 viikkoa) sekä viikoilla 18 ja 30. Ulostenäytteet kerätään ajankohtana koko tutkimuksen ajan mikrobiomianalyysejä ja ulosteen kalprotektiinimittauksia varten Farncombe Family Digestive Health Research Instituten tuella. Verikokeita kerätään koko kokeen ajan, jotta voidaan mitata edelleen muutoksia biologisen sairauden aktiivisuudessa.

Tutkimukseen osallistuville potilaille tarjotaan tilaisuus ilmoittautua uudelleen ulosteen mikrobiothaaraan, jos heidät satunnaistettiin alun perin tutkimuksen normaaliin suolaliuos (plasebo) -ryhmään.

OTOSKOKO:

Kokeeseen rekrytoidaan 50 potilasta kaikista osallistuvista tutkimuspaikoista. Potilaat tehdään kertasokkoutetuksi ja satunnaistetaan lumelääkkeeseen tai hoitoryhmiin.

TURVALLISUUDEN SEURANTA:

Tutkimusriskejä ovat ulosteen mikrobiotasiirtojen komplikaatiot (infektio, lievät maha-suolikanavan oireet, kuume). Aiempien tutkimusten tulosten ja aiemmin suoritetuista tutkimuksista saatujen ulosteen peräruiskevalmisteen (RBX2660) turvallisuustietojen perusteella infektioriskit, haitalliset maha-suolikanavan oireet tai muut haittatapahtumat ovat erittäin alhaiset. Tässä tutkimuksessa Rebiotix(®) käyttämä ulosteen peräruiskevalmiste (RBX2660) on saanut FDA IND:n ja Health Canadan hyväksynnän toistuvan C. difficilen kliinisissä kokeissa. Luovuttajaseulotaan aluksi, ja luovuttajan veri ja uloste seulotaan perusteellisesti lisäajankohtina ennen antoa. Seuraamme potilaitamme tiiviisti koko tutkimuksen ajan ja seurannan aikana.

TULOKSET:

1. Tämän pilottikokeen ensisijaiset tulokset ovat toteutettavuusmittauksia.
2. Toissijaiset tulokset ovat kliinisen vasteen mittareita ulosteen mikrobiotan siirtohoidoissa. Näitä ovat: kliininen vaste (perustuu lasten haavaisen paksusuolitulehduksen aktiivisuusindeksin [PUCAI] pisteisiin), biologinen vaste (seerumin veritutkimukset), limakalvojen paraneminen (ulosteen kalprotektiinitasot) ja muutos ulosteen mikrobiomissa (muutos 16s rRNA:ssa, päätellyssä metagenomissa, metabolomissa ). Potilaille, jotka on otettu mukaan tutkimuksen avoimeen osaan, mitataan myös virtsan metabolomiikka. Emme arvioi tässä tutkimuksessa muita limakalvojen paranemisen indikaattoreita, kuten endoskopian tai magneettiresonanssienterografian suorittamista.