Педиатрическая трансплантация фекальной микробиоты при язвенном колите (PediFETCh)

ФОН:

Приблизительно 104 000 канадцев страдают язвенным колитом (ЯК), воспалительным заболеванием кишечника, характеризующимся нарушением иммунной регуляции. Онтарио, Канада, имеет один из самых высоких показателей НЯК в детском возрасте в мире, и это заболевание может быть особенно изнурительным в детстве. Воздействие на рост и развитие выражено при дебюте заболевания у детей, а существующие методы лечения, которые включают долгосрочную иммуносупрессию, несут краткосрочные и долгосрочные риски инфекции, злокачественных новообразований и токсичности.

Кишечные бактерии играют решающую роль в регуляции иммунной системы. Было показано, что трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ), перенос кишечных бактерий от здорового донора к реципиенту, лечит рецидивирующие кишечные инфекции Clostridium difficile. Терапевтический потенциал ТФМ при ЯК был продемонстрирован в ходе недавнего исследования язвенного колита у взрослых в нашем учреждении (основной исследователь: д-р Пол Моайеди; соавтор исследования PediFETCh). Рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ТФМ при воспалительных заболеваниях кишечника у детей не существует. FMT может представлять собой ценный, более безопасный терапевтический вариант для педиатрического язвенного колита, и необходимо рандомизированное контролируемое исследование.

Четыре небольших серии случаев продемонстрировали успех ТФМ при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) у детей. Протоколы и частота ответа различались в каждом исследовании, но введение препарата в желудочно-кишечный тракт в меньшей степени приводило к клиническому ответу у 67-100% пациентов. Недавно были опубликованы отчеты о двух одноцентровых педиатрических клинических случаях, свидетельствующих о заметном клиническом улучшении у двух пациентов с тяжелым колитом. В отчете 2015 года описывается случай 18-месячной девочки с ранним началом колита с ЯК-подобным течением. Она ответила после 7 последовательных вливаний FMT с донорским стулом от ровесницы племянницы и старшего брата. В отчете 2016 года описана 11-летняя девочка со стероидозависимым ЯК, у которой наблюдался ответ после серийных инфузий ТФМ каждые 2–4 недели в течение 10-месячного периода. Пациент оставался в клинической ремиссии через 40 недель после финальной ТФМ и показал полное эндоскопическое заживление. В другом отчете о случае 2016 г. описана 3-летняя девочка с острым тяжелым язвенным колитом, рефрактерная к аминосалицилатам и всем иммунодепрессантам. Она получила 6 последовательных клизм FMT и 4 FMT через назодуоденальный зонд в течение 10 дней. Хотя этой пациентке в конечном итоге потребовалась колэктомия, у нее не было выявлено каких-либо значительных долгосрочных побочных эффектов в результате испытания ТФМ.

В исследованиях взрослых существуют убедительные доказательства в поддержку использования FMT при лечении ЯК. На сегодняшний день опубликовано четыре рандомизированных контролируемых испытания (РКИ), которые считаются одними из самых качественных доказательств клинических испытаний. Во всех четырех исследованиях существовали небольшие различия в протоколах, но в совокупности общие клинические и эндоскопические показатели ремиссии у пациентов, получавших ТФМ, были впечатляющими: 42,1% и 26,4% соответственно.

ЦЕЛИ:

Наша цель состоит в том, чтобы определить, может ли ТФМ улучшить клиническое, биологическое состояние и состояние заболевания слизистой оболочки у детей с НЯК и неклассифицированным ВЗК (ВЗК-Н). Это пилотное исследование предоставит доступ к лечению ТФМ и продемонстрирует осуществимость нашего плана исследования, чтобы установить основу для будущих исследований по оценке эффективности вмешательства ТФМ.

ГИПОТЕЗЫ:

Основываясь на ранее опубликованных сериях случаев в педиатрии, отчетах об отдельных случаях и недавнем рандомизированном контролируемом исследовании у взрослых, мы предполагаем, что у пациентов, получающих клизмы фекальной микробиоты, содержащие здоровые донорские бактерии, будет наблюдаться клиническая ремиссия, улучшение маркеров воспаления и более длительная продолжительность. ремиссии по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ:

Предлагаемое исследование представляет собой многоцентровое рандомизированное контролируемое одностороннее слепое исследование. Педиатрические пациенты с диагнозом ЯК или ВЗК-Н будут включены и рандомизированы для получения двухнедельных клизм с фекальной микробиотой или клизм с физиологическим раствором (плацебо). Фекальные клизмы будут содержать кал здорового донора, который был тщательно проверен на безопасность и предоставлен Rebiotix® (RBX-2660).

Пациенты могут продолжать принимать существующие медикаменты для лечения ЯК (пробиотики, 5-АСК, иммуномодуляторы, анти-ФНО), пока они включены в исследование. Однако в течение периода исследования не допускается никаких существенных изменений в дозировке или введении новых методов лечения. Все фекальные клизмы будут доставлены исследователями в исследовательский центр, чтобы обеспечить согласованность техники и жизнеспособность фекального трансплантата. У пациентов будут измерять показатели клинической активности заболевания при каждом введении клизмы (6 недель), а также на 18-й и 30-й неделях. Образцы стула будут собираться в определенные моменты времени на протяжении всего испытания для анализа микробиома и измерения фекального кальпротектина при поддержке Научно-исследовательского института пищеварительного здоровья семьи Фарнкомб. Кровь будет собираться на протяжении всего испытания для дальнейшего измерения изменений в активности биологической болезни.

Пациентам, участвующим в исследовании, будет предложена возможность повторного включения в группу исследования фекальной микробиоты, если они изначально были рандомизированы в группу исследования, получавшую нормальный физиологический раствор (плацебо).

РАЗМЕР ОБРАЗЦА:

50 пациентов будут набраны для исследования во всех участвующих центрах исследования. Пациенты будут слепыми и рандомизированы в группы плацебо или лечения.

МОНИТОРИНГ БЕЗОПАСНОСТИ:

Риски исследования включают осложнения трансплантации фекальной микробиоты (инфекция, легкие желудочно-кишечные симптомы, лихорадка). Основываясь на результатах предыдущих исследований и существующих данных о безопасности препарата для клизмы (RBX2660) из ранее проведенных испытаний, риск инфекции, неблагоприятных желудочно-кишечных симптомов или других нежелательных явлений чрезвычайно низок. Препарат для фекальной клизмы, использованный в этом исследовании (RBX2660) компанией Rebiotix®, получил одобрение FDA IND и Министерства здравоохранения Канады для клинических испытаний при рецидивирующем C. difficile. Первоначально доноры проходят предварительный скрининг, а донорская кровь и кал тщательно проверяются в дополнительные моменты времени перед введением. Мы будем обеспечивать тщательное наблюдение за нашими пациентами на протяжении всего испытания и последующего наблюдения.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

1. Основными результатами этого пилотного испытания являются меры осуществимости.
2. Вторичными результатами являются показатели клинического ответа на лечение трансплантацией фекальной микробиоты. К ним относятся: клинический ответ (на основе индекса активности педиатрического язвенного колита [PUCAI]), биологический ответ (показатели сыворотки крови), заживление слизистой оболочки (уровни кальпротектина в кале) и изменение фекального микробиома (изменение 16s рРНК, предполагаемый метагеном, метаболом). ). У пациентов, включенных в открытую часть исследования, также будет измерен метаболомический анализ мочи. В этом исследовании мы не будем оценивать другие показатели заживления слизистой оболочки, такие как выполнение эндоскопии или магнитно-резонансной энтерографии.