Gyermek fekális mikrobiota transzplantáció colitis ulcerosára (PediFETCh)

HÁTTÉR:

Körülbelül 104 000 kanadai embert érint a colitis ulcerosa (UC), egy gyulladásos bélbetegség, amelyet immunrendszeri szabályozási zavar jellemez. A kanadai Ontarióban a legmagasabb a gyermekkorban kialakuló UC előfordulási aránya a világon, és ez a betegség gyermekkorban különösen legyengítő lehet. A növekedésre és fejlődésre gyakorolt ​​hatások mélyrehatóak a gyermekkori betegségekben, és a meglévő kezelések, amelyek magukban foglalják a hosszú távú immunszuppressziót, rövid és hosszú távú fertőzések, rosszindulatú daganatok és toxicitás kockázatát hordozzák.

A bélbaktériumok kritikus szerepet játszanak az immunrendszer szabályozásában. A széklet mikrobiota transzplantációja (FMT), azaz a bélbaktériumok egészséges donorról a recipiensre történő átvitele bizonyítottan alkalmas a visszatérő Clostridium difficile bélfertőzések kezelésére. Az FMT terápiás potenciálját UC esetén egy közelmúltban végzett felnőttkori UC vizsgálat igazolta intézményünkben (elsődleges vizsgáló: Dr. Paul Moayyedi; munkatársa a PediFETCh vizsgálatban). Nem léteznek randomizált, placebo-kontrollos FMT-vizsgálatok gyermekkori gyulladásos bélbetegségben. Az FMT értékes, biztonságosabb terápiás lehetőséget jelenthet a gyermekkori UC számára, ezért randomizált, kontrollált vizsgálatra van szükség.

Négy kis esetsorozat igazolta az FMT sikerességét gyermekkori gyulladásos bélbetegségben (IBD). A protokollok és a válaszarányok az egyes vizsgálatokban változtak, de az alacsonyabb gasztrointesztinális adagolás a betegek 67-100%-ánál eredményezett klinikai válaszarányt. A közelmúltban két egyközpontú gyermekgyógyászati ​​esetjelentést tettek közzé, amelyek jelentős klinikai javulást mutattak két súlyos vastagbélgyulladásban szenvedő betegnél. Egy 2015-ös esetjelentés egy 18 hónapos nőstényt írt le, aki korai kezdetű vastagbélgyulladással, UC-szerű megjelenéssel jelentkezett. Hét sorozatos FMT-infúzió után reagált egy megfelelő korú unokahúga és idősebb testvére donor székletével. Egy 2016-os esetjelentés egy 11 éves, szteroidfüggő UC-s nőstényt írt le, aki 10 hónapon keresztül 2-4 hetente sorozatos FMT infúziót követően reagált. A páciens klinikai remisszióban maradt a végső FMT után 40 héttel, és teljes endoszkópos gyógyulást mutatott. Egy további 2016-os esetjelentés egy 3 éves nőstényt írt le akut, súlyos UC-ban, aki rezisztens volt az aminoszalicilátokra és az összes immunszuppresszív gyógyszerre. 6 egymást követő FMT beöntést és 4 FMT-t kapott nasoduodenális csövön keresztül 10 napon keresztül. Míg ennek a páciensnek végül kolektómiára volt szüksége, az FMT-vizsgálat eredményeként nem mutatott semmilyen jelentős hosszú távú mellékhatást.

Felnőttekkel végzett vizsgálatokban erős bizonyítékok állnak rendelkezésre az FMT UC kezelésében történő alkalmazásának alátámasztására. A mai napig négy randomizált-kontrollos vizsgálatot (RCT) tettek közzé, amelyek a klinikai vizsgálatok egyik legjobb bizonyítékának tekinthetők. Mind a négy vizsgálatban enyhe eltérések voltak a protokollban, de együttvéve az FMT-t kapott betegek általános klinikai és endoszkópos remissziós aránya lenyűgöző volt: 42,1%, illetve 26,4%.

CÉLKITŰZÉSEK:

Célunk annak meghatározása, hogy az FMT javíthatja-e a klinikai, biológiai és nyálkahártya-betegség állapotát gyermekkori UC és IBD Unclassified (IBD-U) esetén. Ez a kísérleti tanulmány hozzáférést biztosít az FMT-kezeléshez, és bemutatja vizsgálati tervünk megvalósíthatóságát annak érdekében, hogy keretet teremtsen az FMT-beavatkozás hatékonyságát értékelő jövőbeli tanulmányokhoz.

HIPOTÉZISEK:

A gyermekgyógyászatban korábban publikált esetsorozatok, egy beteg esetjelentései és egy nemrégiben végzett, randomizált, kontrollos, felnőtteken végzett vizsgálat alapján feltételezzük, hogy az egészséges donorbaktériumokat tartalmazó bélsár mikrobiota beöntést kapó betegek klinikai remissziót, a gyulladásos markerek javulását és hosszabb ideig tartanak. a placebót kapó betegekhez képest.

DIZÁJNT TANULNI:

A javasolt vizsgálat egy többközpontú, randomizált, kontrollált, egyszeresen vak vizsgálat. Az UC-vel vagy IBD-U-val diagnosztizált gyermekgyógyászati ​​betegeket besorolják és randomizálják, hogy kéthetente bélsár mikrobiota beöntésben vagy normál sóoldatban (placebo) részesüljenek. A székletbeöntés egészséges donor székletet tartalmaz, amelyet alaposan átvizsgáltak és a Rebiotix® (RBX-2660) biztosít.

A betegek továbbra is szedhetik meglévő UC orvosi kezeléseiket (probiotikumok, 5-ASA-k, immunmodulátorok, anti-TNF), amíg részt vesznek a vizsgálatban. Mindazonáltal a vizsgálati időszak alatt az adagolásban jelentős változtatások vagy új terápiák bevezetése nem megengedett. Az összes székletbeöntést a vizsgálók a vizsgálat helyszínére szállítják, hogy biztosítsák a technika és a székletátültetési anyag életképességének következetességét. A betegek klinikai betegség-aktivitási pontszámát minden beöntés alkalmával (6 hét), valamint a 18. és 30. héten mérik. A Farncombe Family Digestive Health Research Institute támogatásával székletmintákat gyűjtenek a vizsgálat során a mikrobiomelemzés és a széklet kalprotektin mérése céljából meghatározott időpontokban. A vizsgálat során vérvételt végeznek a biológiai betegségaktivitás változásának további mérése érdekében.

A vizsgálatban részt vevő betegek lehetőséget kapnak arra, hogy újra bekerüljenek a széklet-mikrobióta csoportba, ha kezdetben véletlenszerűen besorolták őket a vizsgálat normál sóoldatú (placebo) csoportjába.

MINTA NAGYSÁGA:

50 beteget vesznek fel a vizsgálatra az összes résztvevő vizsgálati helyszínen. A betegeket egyszeri vakon kezelik, és randomizálják a placebo vagy a kezelési csoportokba.

BIZTONSÁGI FELÜGYELET:

A vizsgálati kockázatok közé tartoznak a széklet mikrobiota transzplantációjának szövődményei (fertőzés, enyhe gyomor-bélrendszeri tünetek, láz). Korábbi vizsgálatok eredményei és a székletbeöntés készítmény (RBX2660) korábban elvégzett vizsgálatokból származó biztonságossági adatai alapján a fertőzés, a nemkívánatos gyomor-bélrendszeri tünetek vagy egyéb nemkívánatos események kockázata rendkívül alacsony. A Rebiotix(®) által ebben a vizsgálatban használt székletbeöntés készítmény (RBX2660) megkapta az FDA IND és a Health Canada jóváhagyását a visszatérő C. difficile klinikai vizsgálatára. A donorokat kezdetben előszűrik, és a donor vérét és székletét további időpontokban alaposan átvizsgálják a beadás előtt. A vizsgálat során és a nyomon követés során is gondosan nyomon követjük pácienseinket.

EREDMÉNYEK:

1. Ennek a kísérleti kísérletnek az elsődleges eredményei a megvalósíthatóság mérései.
2. A másodlagos eredmények a széklet mikrobiota transzplantációs kezelésekre adott klinikai válasz mérései. Ezek közé tartoznak a következők: klinikai válasz (a gyermekkori fekélyes vastagbélgyulladás aktivitási indexe [PUCAI] pontszámai alapján), biológiai válasz (szérum vérvizsgálati mérések), nyálkahártya gyógyulása (széklet kalprotektin szintje) és a széklet mikrobiomának változása (16s rRNS, kikövetkeztetett metagenom, metabolom változása) ). A vizsgálat nyílt részébe bevont betegeknél a vizelet metabolomikáját is megmérik. Ebben a vizsgálatban nem értékeljük a nyálkahártya gyógyulásának egyéb mutatóit, mint például az endoszkópia vagy a mágneses rezonancia enterográfia elvégzését.