Przeszczep mikrobioty kałowej u dzieci w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (PediFETCh)

TŁO:

Około 104 000 Kanadyjczyków cierpi na wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC), chorobę zapalną jelit charakteryzującą się dysregulacją immunologiczną. Ontario w Kanadzie ma jedne z najwyższych na świecie wskaźników zachorowań na UC rozpoczynających się w dzieciństwie, a choroba ta może być szczególnie wyniszczająca w dzieciństwie. Wpływ na wzrost i rozwój jest głęboki w chorobach rozpoczynających się u dzieci, a istniejące metody leczenia, które obejmują długoterminową immunosupresję, niosą ze sobą krótko- i długoterminowe ryzyko infekcji, złośliwości i toksyczności.

Bakterie jelitowe odgrywają kluczową rolę w regulacji układu odpornościowego. Wykazano, że przeszczep mikroflory kałowej (FMT), transfer bakterii jelitowych od zdrowego dawcy do biorcy, leczy nawracające infekcje jelitowe Clostridium difficile. Potencjał terapeutyczny FMT dla UC został wykazany w niedawnym badaniu UC u dorosłych w naszej instytucji (główny badacz: dr Paul Moayyedi; współpracownik w badaniu PediFETCh). Randomizowane, kontrolowane placebo badania dotyczące FMT w nieswoistym zapaleniu jelit u dzieci nie istnieją. FMT może stanowić cenną, bezpieczniejszą opcję terapeutyczną dla pediatrycznego UC i potrzebne jest randomizowane badanie kontrolowane.

Cztery małe serie przypadków wykazały skuteczność FMT w leczeniu nieswoistego zapalenia jelit u dzieci (IBD). Protokoły i wskaźniki odpowiedzi różniły się w każdym badaniu, ale podawanie do dolnego odcinka przewodu pokarmowego dawało odsetek odpowiedzi klinicznych u 67-100% pacjentów. Niedawno opublikowano dwa jednoośrodkowe opisy przypadków pediatrycznych, w których wykazano wyraźną poprawę kliniczną u dwóch pacjentów z ciężkim zapaleniem jelita grubego. Opis przypadku z 2015 roku opisał 18-miesięczną kobietę z zapaleniem jelita grubego o wczesnym początku z objawami przypominającymi UC. Odpowiedziała po 7 seryjnych infuzjach FMT kałem dawcy od dopasowanej wiekowo siostrzenicy i starszego brata. W opisie przypadku z 2016 roku opisano 11-letnią kobietę z steroidozależnym UC, u której wystąpiła odpowiedź na seryjne wlewy FMT co 2 do 4 tygodni przez okres 10 miesięcy. Pacjent pozostawał w remisji klinicznej 40 tygodni po ostatnim FMT i wykazał całkowite wygojenie endoskopowe. W kolejnym opisie przypadku z 2016 roku opisano 3-letnią dziewczynkę z ostrym, ciężkim UC, która była oporna na aminosalicylany i wszystkie leki immunosupresyjne. Otrzymała 6 kolejnych lewatyw FMT i 4 FMT przez sondę nosowo-dwunastniczą w ciągu 10 dni. Chociaż ta pacjentka ostatecznie wymagała kolektomii, nie wykazała żadnych znaczących długoterminowych skutków ubocznych w wyniku próby FMT.

W badaniach z udziałem dorosłych istnieją mocne dowody na poparcie stosowania FMT w leczeniu UC. Do tej pory opublikowano cztery badania z randomizacją (RCT), uważane za jedną z najwyższych jakości dowodów z badań klinicznych. We wszystkich czterech badaniach istniały niewielkie różnice w protokole, ale razem wzięte, ogólne wskaźniki remisji klinicznej i endoskopowej u pacjentów, którzy otrzymali FMT, były imponujące: odpowiednio 42,1% i 26,4%.

CELE:

Naszym celem jest ustalenie, czy FMT może poprawić kliniczny, biologiczny i stan chorobowy błony śluzowej u dzieci z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i niesklasyfikowanym nieswoistym zapaleniem jelit (IBD-U). To badanie pilotażowe zapewni dostęp do leczenia FMT i wykaże wykonalność naszego projektu badania w celu ustanowienia ram dla przyszłych badań oceniających skuteczność interwencji FMT.

HIPOTEZY:

Opierając się na wcześniej opublikowanych seriach przypadków z zakresu pediatrii, opisach przypadków pojedynczych pacjentów oraz niedawnym randomizowanym kontrolowanym badaniu z udziałem dorosłych, postawiliśmy hipotezę, że pacjenci otrzymujący wlewy z mikrobiomu kałowego zawierające bakterie zdrowego dawcy doświadczą remisji klinicznej, poprawy wskaźników stanu zapalnego i dłuższego czasu trwania remisji w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

PROJEKT BADANIA:

Proponowane badanie to wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie z pojedynczą ślepą próbą. Pacjenci pediatryczni z rozpoznaniem UC lub IBD-U zostaną włączeni i losowo przydzieleni do grupy otrzymującej co dwa tygodnie lewatywy z mikrobiomu kałowego lub zwykłej soli fizjologicznej (placebo). Lewatywa kałowa będzie zawierała zdrowy stolec dawcy, który został gruntownie przebadany pod kątem bezpieczeństwa i dostarczony przez Rebiotix® (RBX-2660).

Pacjenci mogą kontynuować przyjmowanie dotychczasowych leków na UC (probiotyki, 5-ASA, immunomodulatory, anty-TNF) podczas włączenia do badania. Jednak żadne znaczące zmiany w dawkowaniu lub wprowadzanie nowych terapii nie będą dozwolone w okresie badania. Wszystkie lewatywy kałowe zostaną dostarczone na miejsce badania przez badaczy, aby zapewnić spójność techniki i żywotność materiału do przeszczepu kału. Pacjenci będą mieli wyniki klinicznej aktywności choroby mierzone przy każdym podaniu lewatywy (6 tygodni) oraz w 18 i 30 tygodniu. Próbki kału będą pobierane w punktach czasowych podczas badania do analiz mikrobiomu i pomiarów kalprotektyny w kale, przy wsparciu Farncombe Family Digestive Health Research Institute. Badania krwi będą pobierane przez cały czas trwania badania w celu dalszego pomiaru zmian biologicznej aktywności choroby.

Pacjenci biorący udział w badaniu otrzymają możliwość ponownego włączenia do grupy otrzymującej mikrobiotę kałową, jeśli zostali początkowo przydzieleni losowo do grupy otrzymującej normalną sól fizjologiczną (placebo).

WIELKOŚĆ PRÓBKI:

We wszystkich uczestniczących ośrodkach badawczych zostanie zrekrutowanych 50 pacjentów. Pacjenci zostaną poddani pojedynczej ślepej próbie i zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub grupę leczoną.

MONITOROWANIE BEZPIECZEŃSTWA:

Ryzyko związane z badaniem obejmuje powikłania przeszczepów mikroflory kałowej (zakażenie, łagodne objawy żołądkowo-jelitowe, gorączka). W oparciu o wyniki poprzednich badań i istniejące dane dotyczące bezpieczeństwa preparatu do wlewu kałowego (RBX2660) z wcześniej przeprowadzonych badań, ryzyko infekcji, niepożądanych objawów żołądkowo-jelitowych lub innych działań niepożądanych jest bardzo niskie. Stosowany w tym badaniu preparat do lewatywy kałowej (RBX2660) firmy Rebiotix® uzyskał aprobatę FDA IND i Health Canada do badań klinicznych z udziałem C. difficile z nawrotem choroby. Dawcy są wstępnie badani, a krew i stolec dawcy są szeroko badane w dodatkowych punktach czasowych przed podaniem. Będziemy zapewniać ścisłą obserwację naszych pacjentów przez cały okres badania i w okresie kontrolnym.

WYNIKI:

1. Podstawowymi wynikami tej próby pilotażowej są miary wykonalności.
2. Wyniki drugorzędowe to miary odpowiedzi klinicznej na zabiegi przeszczepu mikroflory kałowej. Obejmują one: odpowiedź kliniczną (w oparciu o wyniki wskaźnika aktywności wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci [PUCAI]), odpowiedź biologiczną (pomiary krwi w surowicy), gojenie błony śluzowej (poziom kalprotektyny w kale) i zmianę mikrobiomu kału (zmiana w 16s rRNA, wywnioskowany metagenom, metabolom ). U pacjentów włączonych do otwartej części badania zostanie również zmierzony metabolizm moczu. W tej próbie nie będziemy oceniać innych wskaźników gojenia błony śluzowej, takich jak wykonywanie endoskopii lub enterografii rezonansu magnetycznego.