Fecale microbiota-transplantatie bij kinderen voor colitis ulcerosa (PediFETCh)

ACHTERGROND:

Ongeveer 104.000 Canadezen lijden aan colitis ulcerosa (UC), een inflammatoire darmaandoening die wordt gekenmerkt door ontregeling van het immuunsysteem. Ontario, Canada heeft een van de hoogste percentages van CU die in de kindertijd beginnen ter wereld en deze ziekte kan bijzonder invaliderend zijn in de kindertijd. De effecten op de groei en ontwikkeling zijn ingrijpend bij ziekte die bij kinderen begint, en bestaande behandelingen, waaronder langdurige immunosuppressie, brengen op korte en lange termijn risico's met zich mee van infectie, maligniteit en toxiciteit.

De darmbacteriën spelen een cruciale rol bij de regulatie van het immuunsysteem. Fecale microbiota-transplantatie (FMT), de overdracht van darmbacteriën van een gezonde donor naar een ontvanger, is aangetoond om terugkerende Clostridium difficile darminfecties te behandelen. Het therapeutisch potentieel van FMT voor CU is aangetoond in een recente UC-studie bij volwassenen bij onze instelling (hoofdonderzoeker: Dr. Paul Moayyedi; medewerker aan de PediFETCh-studie). Er zijn geen gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken naar FMT bij inflammatoire darmaandoeningen bij kinderen. FMT kan een waardevolle, veiligere therapeutische optie zijn voor UC bij kinderen en er is een gerandomiseerde gecontroleerde studie nodig.

Vier kleine case-series hebben het succes van FMT voor pediatrische inflammatoire darmziekte (IBD) aangetoond. Protocollen en responspercentages varieerden per onderzoek, maar lagere gastro-intestinale toediening leverde klinische responspercentages op bij 67-100% van de patiënten. Er zijn onlangs twee single-center pediatrische casusrapporten gepubliceerd die een duidelijke klinische verbetering laten zien bij twee patiënten met ernstige colitis. Een casusrapport uit 2015 beschreef een 18 maanden oude vrouw die zich presenteerde met een vroeg optredende colitis met UC-achtige presentatie. Ze reageerde na 7 seriële FMT-infusies met donorontlasting van een nichtje en oudere broer van dezelfde leeftijd. Een casusrapport uit 2016 beschreef een 11-jarige vrouw met steroïde-afhankelijke CU die reageerde na seriële FMT-infusies om de 2 tot 4 weken gedurende een periode van 10 maanden. De patiënt bleef 40 weken na de laatste FMT in klinische remissie en vertoonde volledige endoscopische genezing. Een ander casusrapport uit 2016 beschreef een 3-jarige vrouw met acute ernstige CU die ongevoelig was voor aminosalicylaten en alle immunosuppressiva. Ze kreeg 6 opeenvolgende FMT-klysma's en 4 FMT via een nasoduodenale sonde gedurende 10 dagen. Hoewel deze patiënt uiteindelijk colectomie nodig had, vertoonde ze geen significante bijwerkingen op de lange termijn als resultaat van de proef met FMT.

Er bestaat sterk bewijs in studies bij volwassenen die het gebruik van FMT bij de behandeling van CU ondersteunen. Er zijn tot nu toe vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) gepubliceerd, die worden beschouwd als een van de hoogste kwaliteiten van bewijs van klinische onderzoeken. Er waren kleine variaties in het protocol in alle vier de onderzoeken, maar samengenomen waren de algehele klinische en endoscopische remissiepercentages bij patiënten die FMT kregen indrukwekkend: respectievelijk 42,1% en 26,4%.

DOELSTELLINGEN:

Ons doel is om te bepalen of FMT de klinische, biologische en mucosale ziektestatus kan verbeteren bij pediatrische UC en IBD Unclassified (IBD-U). Deze pilootstudie zal toegang geven tot FMT-behandeling en de haalbaarheid van ons onderzoeksontwerp aantonen om een ​​raamwerk te creëren voor toekomstige studies voor het beoordelen van de effectiviteit van FMT-interventie.

HYPOTHESEN:

Op basis van eerder gepubliceerde casusreeksen in de kindergeneeskunde, casusrapporten van één patiënt en een recente gerandomiseerde gecontroleerde studie bij volwassenen, veronderstellen we dat patiënten die fecale microbiota-klysma's met gezonde donorbacteriën krijgen, klinische remissie, verbetering van ontstekingsmarkers en een langere duur zullen ervaren. van remissie in vergelijking met patiënten die de placebo kregen.

STUDIE ONTWERP:

De voorgestelde studie is een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde, enkelblinde studie. Pediatrische patiënten met een diagnose van UC of IBD-U zullen worden ingeschreven en gerandomiseerd om 6 weken tweewekelijkse fecale microbiota klysma's of normale zoutoplossing klysma's (placebo) te krijgen. Fecale klysma's bevatten gezonde donorontlasting die uitgebreid op veiligheid is gescreend en geleverd door Rebiotix® (RBX-2660).

Patiënten kunnen hun bestaande medische behandelingen voor CU (probiotica, 5-ASA's, immunomodulatoren, anti-TNF) blijven gebruiken terwijl ze deelnemen aan het onderzoek. Gedurende de onderzoeksperiode zijn echter geen significante wijzigingen in de dosering of de introductie van nieuwe therapieën toegestaan. Alle fecale klysma's worden door onderzoekers op de onderzoekslocatie afgeleverd om consistentie in techniek en levensvatbaarheid van fecaal transplantatiemateriaal te garanderen. Bij elke klysma-toediening (6 weken) en in week 18 en 30 worden klinische ziekteactiviteitsscores van patiënten gemeten. Tijdens de proef zullen op bepaalde tijdstippen ontlastingsmonsters worden verzameld voor microbioomanalyses en fecale calprotectinemetingen, met ondersteuning van het Farncombe Family Digestive Health Research Institute. Tijdens het onderzoek zal bloedonderzoek worden afgenomen om de verandering in biologische ziekteactiviteit verder te meten.

Patiënten die aan het onderzoek deelnemen, krijgen de kans om opnieuw te worden ingeschreven in de fecale microbiota-arm als ze in eerste instantie werden gerandomiseerd naar de normale zoutoplossing (placebo)-arm van het onderzoek.

STEEKPROEFGROOTTE:

Er zullen 50 patiënten worden gerekruteerd voor de proef op alle deelnemende onderzoekslocaties. Patiënten zullen enkelblind zijn en gerandomiseerd naar placebo- of behandelingsarmen.

VEILIGHEIDSCONTROLE:

Onderzoeksrisico's omvatten complicaties van fecale microbiota-transplantaties (infectie, milde gastro-intestinale symptomen, koorts). Op basis van resultaten van eerdere onderzoeken en bestaande veiligheidsgegevens van het fecale klysmapreparaat (RBX2660) uit eerder uitgevoerde onderzoeken, zijn de risico's op infectie, nadelige gastro-intestinale symptomen of andere bijwerkingen extreem laag. Het fecale klysmapreparaat dat in dit onderzoek wordt gebruikt (RBX2660) van Rebiotix(®) heeft goedkeuring van de FDA, de IND en Health Canada gekregen voor klinische onderzoeken bij recidiverende C. difficile. Donors worden in eerste instantie vooraf gescreend en donorbloed en ontlasting worden uitgebreid gescreend op aanvullende tijdstippen voorafgaand aan toediening. We zullen onze patiënten nauwlettend volgen tijdens het onderzoek en tijdens de follow-up.

UITKOMSTEN:

1. Primaire uitkomsten voor deze pilotproef zijn haalbaarheidsmetingen.
2. Secundaire uitkomsten zijn maatstaven voor de klinische respons op fecale microbiota-transplantatiebehandelingen. Deze omvatten: klinische respons (gebaseerd op Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index [PUCAI]-scores), biologische respons (serumbloedonderzoekmetingen), mucosale genezing (fecale calprotectinespiegels) en verandering in fecaal microbioom (verandering in 16s rRNA, afgeleid metagenoom, metaboloom ). Bij patiënten die deelnemen aan het open-labelgedeelte van de studie wordt ook de urinemetabolomics gemeten. We zullen in dit onderzoek geen andere indicatoren van mucosale genezing beoordelen, zoals het uitvoeren van endoscopie of magnetische resonantie-enterografie.