궤양성 대장염을 위한 소아 분변 미생물군 이식 (PediFETCh)

배경:

약 104,000명의 캐나다인이 면역 조절 장애를 특징으로 하는 염증성 장 질환인 궤양성 대장염(UC)의 영향을 받습니다. 캐나다 온타리오는 세계에서 아동기 발병 UC 발병률이 가장 높은 지역 중 일부이며 이 질병은 특히 아동기에 쇠약해질 수 있습니다. 성장과 발달에 미치는 영향은 소아 발병 질환에서 심오하며 장기 면역 억제를 포함하는 기존 치료법은 장단기 감염, 악성 종양 및 독성의 위험을 수반합니다.

장내 세균은 면역 체계의 조절에 중요한 역할을 합니다. 대변 ​​미생물군 이식(FMT)은 건강한 기증자로부터 수용자에게 장내 세균을 옮기는 것으로 재발성 클로스트리디움 디피실균 장 감염을 치료하는 것으로 나타났습니다. UC에 대한 FMT의 치료 가능성은 우리 기관의 최근 성인 UC 시험에서 입증되었습니다(1차 조사자: Dr. Paul Moayyedi, PediFETCh 시험의 협력자). 소아 염증성 장 질환에 대한 FMT의 무작위, 위약 대조 시험은 존재하지 않습니다. FMT는 소아 UC에 대한 가치 있고 안전한 치료 옵션을 제시할 수 있으며 무작위 통제 시험이 필요합니다.

4개의 작은 사례 시리즈는 소아 염증성 장 질환(IBD)에 대한 FMT의 성공을 입증했습니다. 프로토콜과 반응률은 각 연구에서 다양했지만, 하부 위장관 투여는 환자의 67-100%에서 임상 반응률을 산출했습니다. 중증 대장염을 앓는 2명의 환자에서 현저한 임상적 개선을 보여주는 2건의 단일 센터 소아 사례 보고서가 최근에 발표되었습니다. 2015년 사례 보고서에는 UC와 유사한 증상을 보이는 조기 발병 대장염을 나타내는 18개월 된 여성이 설명되어 있습니다. 그녀는 나이가 맞는 조카딸과 형의 기증자 대변으로 7회 연속 FMT 주입 후 반응했습니다. 2016년 사례 보고서는 10개월 동안 2~4주마다 일련의 FMT 주입 후 반응한 스테로이드 의존성 궤양성 궤양이 있는 11세 여성을 설명했습니다. 환자는 최종 FMT 후 40주에 임상적 관해 상태를 유지했으며 완전한 내시경 치유를 보였다. 추가 2016년 사례 보고서에서는 아미노살리실레이트 및 모든 면역억제제에 반응하지 않는 급성 중증 궤양성 대장염을 앓고 있는 3세 여성을 설명했습니다. 그녀는 10일 동안 비십이지장관을 통해 6회의 FMT 관장과 4회의 FMT를 연속적으로 받았습니다. 이 환자는 궁극적으로 결장절제술이 필요했지만, FMT 시도 결과 심각한 장기적 부작용은 보이지 않았습니다.

UC 치료에서 FMT의 사용을 뒷받침하는 강력한 증거가 성인 연구에 존재합니다. 현재까지 임상 시험 증거의 가장 높은 품질 중 하나로 간주되는 4개의 무작위 통제 시험(RCT)이 발표되었습니다. 4개 연구 모두에서 프로토콜에 약간의 차이가 있었지만 FMT를 받은 환자의 전체 임상 및 내시경적 관해율은 각각 42.1%와 26.4%로 인상적이었습니다.

목표:

우리의 목표는 FMT가 소아 UC 및 분류되지 않은 IBD(IBD-U)에서 임상적, 생물학적 및 점막 질환 상태를 개선할 수 있는지 여부를 결정하는 것입니다. 이 파일럿 연구는 FMT 치료에 대한 접근을 제공하고 FMT 개입의 효과를 평가하기 위한 향후 연구의 프레임워크를 확립하기 위해 연구 설계의 타당성을 입증할 것입니다.

가설:

소아과에서 이전에 발표된 사례 시리즈, 단일 환자 사례 보고서 및 성인을 대상으로 한 최근의 무작위 대조 시험을 기반으로 우리는 건강한 기증자 박테리아를 포함하는 분변 미생물 관장을 받은 환자가 임상적 완화, 염증 표지자 개선 및 더 긴 기간을 경험할 것이라는 가설을 세웁니다. 위약을 받은 환자와 비교한 관해율.

연구 설계:

제안된 연구는 다기관, 무작위, 통제, 단일 맹검 시험입니다. UC 또는 IBD-U 진단을 받은 소아 환자를 등록하고 격주로 분변 미생물군 관장 또는 정상 식염수 관장(위약)을 6주간 받도록 무작위 배정합니다. 대변 ​​관장에는 Rebiotix®(RBX-2660)에서 제공하고 광범위하게 안전을 검사한 건강한 기증자 대변이 포함됩니다.

환자는 시험에 등록하는 동안 기존 UC 치료(프로바이오틱스, 5-ASA, 면역 조절제, 항-TNF)를 계속 복용할 수 있습니다. 그러나 연구 기간 동안 투여량을 크게 변경하거나 새로운 치료법을 도입하는 것은 허용되지 않습니다. 모든 배설물 관장은 기술의 일관성과 배설물 이식 물질의 생존 가능성을 보장하기 위해 조사관에 의해 연구 현장에 전달될 것입니다. 환자는 각 관장 투여(6주)와 18주 및 30주에 측정된 임상 질병 활동 점수를 갖게 됩니다. Farncombe Family Digestive Health Research Institute의 지원을 받아 마이크로바이옴 분석 및 분변 칼프로텍틴 측정을 위해 시험 기간 동안 대변 샘플을 수집합니다. 생물학적 질병 활동의 변화를 추가로 측정하기 위해 임상시험 전반에 걸쳐 혈액 검사를 수집할 것입니다.

시험에 참여하는 환자는 초기에 연구의 일반 식염수(위약) 부문에 무작위 배정된 경우 분변 미생물군 부문에 재등록할 기회가 제공됩니다.

표본의 크기:

50명의 환자가 참여하는 모든 연구 사이트에서 시험을 위해 모집됩니다. 환자는 단일 맹검이며 위약 또는 치료군으로 무작위 배정됩니다.

안전 모니터링:

연구 위험에는 분변 미생물 이식의 합병증(감염, 가벼운 위장 증상, 열)이 포함됩니다. 이전 연구의 결과와 이전에 수행된 시험에서 분변 관장 제제(RBX2660)의 기존 안전성 데이터를 기반으로 감염, 위장관 이상 증상 또는 기타 부작용의 위험이 매우 낮습니다. Rebiotix(®)가 이 실험에 사용한 대변 관장 제제(RBX2660)는 재발성 C. 디피실레에 대한 임상 실험에 대한 FDA IND 및 캐나다 보건부 승인을 받았습니다. 공여자는 초기에 사전 선별되고 공여자 혈액 및 대변은 투여 전 추가 시점에서 광범위하게 선별됩니다. 우리는 시험 기간과 후속 조치에서 환자에 대한 면밀한 후속 조치를 제공할 것입니다.

결과:

1. 이 파일럿 시험의 주요 결과는 타당성 측정입니다.
2. 2차 결과는 분변 미생물군 이식 치료에 대한 임상 반응의 척도입니다. 여기에는 임상 반응(소아 궤양성 대장염 활동 지수[PUCAI] 점수 기준), 생물학적 반응(혈청 혈액 측정), 점막 치유(분변 칼프로텍틴 수치), 분변 미생물 변화(16s rRNA, 추론된 메타게놈, 대사체의 변화)가 포함됩니다. ). 시험의 공개 라벨 부분에 등록된 환자는 소변 대사체학도 측정됩니다. 우리는 이 시험에서 내시경 검사 또는 자기 공명 장조영술을 수행하는 것과 같은 점막 치유의 다른 지표를 평가하지 않을 것입니다.