Pediatrisk FEcal Microbiota-transplantasjon for ulcerøs kolitt (PediFETCh)

BAKGRUNN:

Omtrent 104 000 kanadiere er rammet av ulcerøs kolitt (UC), en inflammatorisk tarmsykdom preget av immunforstyrrelser. Ontario, Canada har noen av de høyeste forekomstene av UC i barndommen i verden, og denne sykdommen kan være spesielt ødeleggende i barndommen. Effekter på vekst og utvikling er dype ved pediatrisk debut av sykdom, og eksisterende behandlinger, som inkluderer langsiktig immunsuppresjon, medfører kort- og langsiktig risiko for infeksjon, malignitet og toksisitet.

Tarmbakteriene har en kritisk rolle i reguleringen av immunsystemet. Fekal mikrobiotatransplantasjon (FMT), overføring av tarmbakterier fra en frisk giver til en mottaker, har vist seg å behandle tilbakevendende Clostridium difficile tarminfeksjoner. Det terapeutiske potensialet til FMT for UC har blitt demonstrert i en nylig voksen UC-studie ved vår institusjon (primæretterforsker: Dr. Paul Moayyedi; samarbeidspartner i PediFETCh-studien). Randomiserte, placebokontrollerte studier av FMT i pediatrisk inflammatorisk tarmsykdom er ikke-eksisterende. FMT kan presentere et verdifullt, sikrere terapeutisk alternativ for pediatrisk UC, og en randomisert kontrollert studie er nødvendig.

Fire små case-serier har vist suksess med FMT for pediatrisk inflammatorisk tarmsykdom (IBD). Protokoller og responsrater varierte på tvers av hver studie, men lavere administrasjon av mage-tarmkanalen ga kliniske responsrater hos 67-100 % av pasientene. To enkeltsenter pediatriske kasusrapporter har nylig blitt publisert som viser markant klinisk forbedring hos to pasienter med alvorlig kolitt. En kasusrapport fra 2015 beskrev en 18 måneder gammel kvinne som presenterte en tidlig debuterende kolitt med UC-lignende presentasjon. Hun reagerte etter 7 serielle FMT-infusjoner med donoravføring fra en niese og eldre bror som samsvarer med alder. En kasusrapport fra 2016 beskrev en 11 år gammel kvinne med steroidavhengig UC som reagerte etter serielle FMT-infusjoner hver 2. til 4. uke over en 10-måneders periode. Pasienten forble i klinisk remisjon 40 uker etter endelig FMT, og viste fullstendig endoskopisk helbredelse. En ytterligere 2016-saksrapport beskrev en 3 år gammel kvinne med akutt alvorlig UC som var refraktær overfor aminosalisylater og alle immunsuppressive legemidler. Hun mottok 6 påfølgende FMT-klyster og 4 FMT via nasoduodenalt rør over 10 dager. Mens denne pasienten til slutt trengte kolektomi, viste hun ingen signifikante langsiktige bivirkninger som et resultat av forsøket med FMT.

Det finnes sterke bevis i voksenstudier for å støtte bruken av FMT i UC-behandling. Fire randomiserte kontrollerte studier (RCT), ansett som en av de høyeste kvalitetene av kliniske studiebevis, har blitt publisert til dags dato. Små variasjoner i protokollen eksisterte på tvers av alle fire studiene, men samlet sett var den totale kliniske og endoskopiske remisjonsraten hos pasienter som fikk FMT en imponerende: henholdsvis 42,1 % og 26,4 %.

MÅL:

Vårt mål er å finne ut om FMT kan forbedre klinisk, biologisk og slimhinnesykdomsstatus i pediatrisk UC og IBD Uklassifisert (IBD-U). Denne pilotstudien vil gi tilgang til FMT-behandling og demonstrere gjennomførbarheten av studiedesignet vårt for å etablere et rammeverk for fremtidige studier for å vurdere effektiviteten av FMT-intervensjon.

HYPOTESER:

Basert på tidligere publiserte kasusserier innen pediatri, enkeltpasientkasusrapporter og en nylig randomisert kontrollert studie hos voksne, antar vi at pasienter som får fekal mikrobiota-klyster som inneholder friske donorbakterier vil oppleve klinisk remisjon, forbedring av inflammatoriske markører og lengre varighet av remisjon sammenlignet med pasienter som får placebo.

STUDERE DESIGN:

Den foreslåtte studien er en multisenter, randomisert, kontrollert, enkeltblind studie. Pediatriske pasienter med diagnosen UC eller IBD-U vil bli registrert og randomisert til å motta 6 uker med fekal mikrobiota-klyster annenhver uke eller normal saltvannsklyster (placebo). Fekale klyster vil inneholde sunn donoravføring som har blitt grundig sikkerhetskontrollert og levert av Rebiotix® (RBX-2660).

Pasienter kan fortsette å ta sine eksisterende UC medisinske behandlinger (probiotika, 5-ASA, immunmodulatorer, anti-TNF) mens de er registrert i studien. Imidlertid vil ingen vesentlige endringer i dosering eller introduksjon av nye terapier tillates i løpet av studieperioden. Alle fekale klyster vil bli levert på studiestedet av etterforskere for å sikre konsistens i teknikk og levedyktighet til fekalt transplantasjonsmateriale. Pasientene vil få målt skårer for klinisk sykdomsaktivitet ved hver klysteradministrasjon (6 uker), og ved uke 18 og 30. Avføringsprøver vil bli samlet på tidspunkter gjennom hele forsøket for mikrobiomanalyser og fekale kalprotektinmålinger, med støtte fra Farncombe Family Digestive Health Research Institute. Blodprøver vil bli samlet gjennom hele forsøket for ytterligere å måle endring i biologisk sykdomsaktivitet.

Pasienter som deltar i studien vil bli tilbudt en mulighet til å bli re-registrert i fekal mikrobiota-armen hvis de opprinnelig ble randomisert til den normale saltvannsarmen (placebo) i studien.

PRØVESTØRRELSE:

50 pasienter vil bli rekruttert til studien på tvers av alle deltakende studiesteder. Pasienter vil være enkeltblindede og randomisert til placebo eller behandlingsarmer.

SIKKERHETSOVERVÅKNING:

Studierisiko inkluderer komplikasjoner av fekale mikrobiotatransplantasjoner (infeksjon, milde gastrointestinale symptomer, feber). Basert på resultater fra tidligere studier og eksisterende sikkerhetsdata for fekalt klysterpreparatet (RBX2660) fra tidligere utførte studier, er risikoen for infeksjon, uønskede gastrointestinale symptomer eller andre uønskede hendelser ekstremt lav. Det fekale klysterpreparatet som ble brukt i denne studien (RBX2660) av Rebiotix(®) har mottatt FDA IND og Health Canada-godkjenninger for kliniske studier med tilbakevendende C. difficile. Donorer blir først forhåndsscreenet, og donorblod og avføring blir grundig screenet på flere tidspunkter før administrering. Vi vil gi tett oppfølging av våre pasienter gjennom hele forsøket og i oppfølgingen.

UTFALL:

1. Primære utfall for denne pilotforsøket er mål på gjennomførbarhet.
2. Sekundære utfall er mål på klinisk respons på fekal mikrobiota-transplantasjonsbehandling. Disse inkluderer: klinisk respons (basert på Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index [PUCAI]-score), biologisk respons (serum-blodarbeid), slimhinnetilheling (fekale kalprotektinnivåer) og endring i fekalt mikrobiom (endring i 16s rRNA, antatt metagenom, metabolom ). Pasienter som er registrert i den åpne delen av studien vil også få målt urinmetabolomikk. Vi vil ikke vurdere andre indekser for slimhinneheling, for eksempel å utføre endoskopi eller magnetisk resonans enterografi i denne studien.