Transplante de microbiota fecal pediátrica para colite ulcerosa (PediFETCh)

FUNDO:

Aproximadamente 104.000 canadenses são afetados pela colite ulcerativa (UC), uma doença inflamatória intestinal caracterizada por desregulação imunológica. Ontário, no Canadá, tem algumas das taxas mais altas de UC com início na infância no mundo e esta doença pode ser particularmente debilitante na infância. Os efeitos no crescimento e desenvolvimento são profundos na doença de início pediátrico e os tratamentos existentes, que incluem imunossupressão de longo prazo, carregam riscos de infecção, malignidade e toxicidade a curto e longo prazo.

As bactérias intestinais têm um papel crítico na regulação do sistema imunológico. Foi demonstrado que o transplante de microbiota fecal (FMT), a transferência de bactérias intestinais de um doador saudável para um receptor, trata infecções intestinais recorrentes por Clostridium difficile. O potencial terapêutico do FMT para UC foi demonstrado em um estudo recente de CU em adultos em nossa instituição (investigador principal: Dr. Paul Moayyedi; colaborador no estudo PediFETCh). Ensaios randomizados, controlados por placebo de FMT na doença inflamatória intestinal pediátrica são inexistentes. O FMT pode apresentar uma opção terapêutica valiosa e segura para a UC pediátrica e um estudo randomizado controlado é necessário.

Quatro pequenas séries de casos demonstraram sucesso do FMT para doença inflamatória intestinal (DII) pediátrica. Os protocolos e as taxas de resposta variaram em cada estudo, mas a administração do trato gastrointestinal inferior produziu taxas de resposta clínica em 67-100% dos pacientes. Dois relatos de casos pediátricos de centro único foram publicados recentemente, mostrando melhora clínica acentuada em dois pacientes com colite grave. Um relato de caso de 2015 descreveu uma mulher de 18 meses apresentando uma colite de início precoce com apresentação semelhante à CU. Ela respondeu após 7 infusões seriadas de FMT com fezes de um doador de uma sobrinha e irmão mais velho da mesma idade. Um relato de caso de 2016 descreveu uma menina de 11 anos com CU dependente de esteroides que respondeu após infusões seriadas de FMT a cada 2 a 4 semanas durante um período de 10 meses. O paciente permaneceu em remissão clínica 40 semanas após o FMT final e apresentou cicatrização endoscópica completa. Um outro relato de caso de 2016 descreveu uma menina de 3 anos de idade com CU grave aguda que era refratária a aminossalicilatos e a todas as drogas imunossupressoras. Ela recebeu 6 enemas FMT sucessivos e 4 FMT via sonda nasoduodenal durante 10 dias. Embora esta paciente tenha finalmente necessitado de colectomia, ela não apresentou nenhum efeito colateral significativo a longo prazo como resultado do teste de FMT.

Existem fortes evidências em estudos com adultos para apoiar o uso de FMT no tratamento da UC. Quatro ensaios clínicos randomizados (RCTs), considerados uma das mais altas qualidades de evidências de ensaios clínicos, foram publicados até o momento. Pequenas variações no protocolo existiram em todos os quatro estudos, mas, em conjunto, as taxas gerais de remissão clínica e endoscópica em pacientes que receberam FMT foram impressionantes: 42,1% e 26,4%, respectivamente.

OBJETIVOS:

Nosso objetivo é determinar se o FMT pode melhorar o estado clínico, biológico e da doença da mucosa em UC pediátrica e IBD não classificada (IBD-U). Este estudo piloto fornecerá acesso ao tratamento FMT e demonstrará a viabilidade de nosso desenho de estudo para estabelecer uma estrutura para estudos futuros para avaliar a eficácia da intervenção FMT.

HIPÓTESES:

Com base em séries de casos publicados anteriormente em pediatria, relatos de casos de um único paciente e um recente estudo randomizado controlado em adultos, levantamos a hipótese de que os pacientes que recebem enemas de microbiota fecal contendo bactérias doadoras saudáveis ​​experimentarão remissão clínica, melhora nos marcadores inflamatórios e uma duração mais longa de remissão em comparação com os pacientes que receberam o placebo.

DESIGN DE ESTUDO:

O estudo proposto é um estudo multicêntrico, randomizado, controlado e simples-cego. Pacientes pediátricos com diagnóstico de UC ou IBD-U serão inscritos e randomizados para receber 6 semanas de enemas de microbiota fecal quinzenais ou enemas salinos normais (placebo). Os enemas fecais conterão fezes de doadores saudáveis ​​que foram extensivamente rastreadas quanto à segurança e fornecidas pela Rebiotix® (RBX-2660).

Os pacientes podem continuar tomando seus tratamentos médicos UC existentes (probióticos, 5-ASAs, imunomoduladores, anti-TNF) enquanto inscritos no estudo. No entanto, nenhuma mudança significativa na dosagem ou a introdução de novas terapias serão permitidas durante o período do estudo. Todos os enemas fecais serão entregues no local do estudo pelos investigadores para garantir consistência na técnica e viabilidade do material de transplante fecal. Os pacientes terão escores de atividade clínica da doença medidos em cada administração de enema (6 semanas) e nas semanas 18 e 30. Amostras de fezes serão coletadas em pontos de tempo ao longo do estudo para análises de microbioma e medições de calprotectina fecal, com o apoio do Farncombe Family Digestive Health Research Institute. O trabalho de sangue será coletado durante todo o estudo para medir ainda mais a mudança na atividade biológica da doença.

Os pacientes que participarem do estudo terão a oportunidade de serem reinscritos no braço de microbiota fecal se tiverem sido inicialmente randomizados para o braço de solução salina normal (placebo) do estudo.

TAMANHO DA AMOSTRA:

50 pacientes serão recrutados para o estudo em todos os locais de estudo participantes. Os pacientes serão cegos e randomizados para placebo ou braços de tratamento.

MONITORAMENTO DE SEGURANÇA:

Os riscos do estudo incluem complicações de transplantes de microbiota fecal (infecção, sintomas gastrointestinais leves, febre). Com base nos resultados de estudos anteriores e nos dados de segurança existentes da preparação de enema fecal (RBX2660) de estudos conduzidos anteriormente, os riscos de infecção, sintomas gastrointestinais adversos ou outros eventos adversos são extremamente baixos. A preparação de enema fecal usada neste ensaio (RBX2660) pela Rebiotix(®) recebeu a aprovação do FDA IND e da Health Canada para ensaios clínicos em C. difficile recorrente. Os doadores são inicialmente pré-selecionados, e o sangue e as fezes dos doadores são extensivamente rastreados em pontos de tempo adicionais antes da administração. Forneceremos um acompanhamento próximo de nossos pacientes durante todo o estudo e no acompanhamento.

RESULTADOS:

1. Os resultados primários para este ensaio piloto são medidas de viabilidade.
2. Os resultados secundários são medidas de resposta clínica aos tratamentos de transplante de microbiota fecal. Estes incluem: resposta clínica (com base nas pontuações do Índice de Atividade de Colite Ulcerativa Pediátrica [PUCAI]), resposta biológica (medidas de hemograma sérico), cicatrização da mucosa (níveis de calprotectina fecal) e alteração no microbioma fecal (alteração no rRNA 16s, metagenoma inferido, metaboloma ). Os pacientes inscritos na parte aberta do estudo também terão a metabolômica urinária medida. Não avaliaremos outros índices de cicatrização da mucosa, como a realização de endoscopia ou enterografia por ressonância magnética neste estudo.