Greffe de microbiote fécal pédiatrique pour la colite ulcéreuse (PediFETCh)

ARRIÈRE-PLAN:

Environ 104 000 Canadiens sont touchés par la colite ulcéreuse (CU), une maladie intestinale inflammatoire caractérisée par un dérèglement immunitaire. L'Ontario, au Canada, a certains des taux les plus élevés de CU infantile au monde et cette maladie peut être particulièrement débilitante pendant l'enfance. Les effets sur la croissance et le développement sont profonds dans les maladies pédiatriques, et les traitements existants, qui comprennent l'immunosuppression à long terme, comportent des risques d'infection, de malignité et de toxicité à court et à long terme.

La bactérie intestinale a un rôle essentiel dans la régulation du système immunitaire. La transplantation de microbiote fécal (FMT), le transfert de bactéries intestinales d'un donneur sain à un receveur, s'est avérée efficace pour traiter les infections intestinales récurrentes à Clostridium difficile. Le potentiel thérapeutique de la FMT pour la CU a été démontré dans un récent essai sur la CU chez l'adulte dans notre établissement (chercheur principal : Dr Paul Moayyedi ; collaborateur à l'essai PediFETCh). Les essais randomisés et contrôlés par placebo de la FMT dans les maladies inflammatoires de l'intestin chez l'enfant sont inexistants. La FMT peut présenter une option thérapeutique précieuse et plus sûre pour la CU pédiatrique et un essai contrôlé randomisé est nécessaire.

Quatre petites séries de cas ont démontré le succès de la FMT pour les maladies inflammatoires de l'intestin (MII) pédiatriques. Les protocoles et les taux de réponse variaient d'une étude à l'autre, mais l'administration du tractus gastro-intestinal inférieur a donné des taux de réponse clinique chez 67 à 100 % des patients. Deux rapports de cas pédiatriques monocentriques ont été récemment publiés montrant une amélioration clinique marquée chez deux patients atteints de colite sévère. Un rapport de cas de 2015 a décrit une femme de 18 mois présentant une colite précoce avec une présentation de type UC. Elle a répondu après 7 perfusions FMT en série avec des selles de donneur provenant d'une nièce et d'un frère aîné appariés selon l'âge. Un rapport de cas de 2016 a décrit une femme de 11 ans atteinte de CU dépendante des stéroïdes qui a répondu après des perfusions en série de FMT toutes les 2 à 4 semaines sur une période de 10 mois. Le patient est resté en rémission clinique à 40 semaines après la FMT finale et a montré une guérison endoscopique complète. Un autre rapport de cas de 2016 a décrit une fillette de 3 ans atteinte de CU sévère aiguë qui était réfractaire aux aminosalicylates et à tous les médicaments immunosuppresseurs. Elle a reçu 6 lavements FMT successifs et 4 FMT par sonde nasoduodénale sur 10 jours. Bien que cette patiente ait finalement eu besoin d'une colectomie, elle n'a montré aucun effet secondaire significatif à long terme à la suite de l'essai de FMT.

Des preuves solides existent dans les études sur les adultes pour soutenir l'utilisation de la FMT dans le traitement de la CU. Quatre essais contrôlés randomisés (ECR), considérés comme l'une des plus hautes qualités de preuves d'essais cliniques, ont été publiés à ce jour. De légères variations dans le protocole existaient dans les quatre études, mais pris ensemble, les taux de rémission clinique et endoscopique globaux chez les patients ayant reçu une FMT étaient impressionnants : 42,1 % et 26,4 %, respectivement.

OBJECTIFS:

Notre objectif est de déterminer si la FMT peut améliorer l'état de la maladie clinique, biologique et muqueuse dans la CU pédiatrique et les MII non classées (MII-U). Cette étude pilote donnera accès au traitement FMT et démontrera la faisabilité de notre conception d'étude afin d'établir un cadre pour les études futures pour évaluer l'efficacité de l'intervention FMT.

HYPOTHÈSES:

Sur la base de séries de cas publiées précédemment en pédiatrie, de rapports de cas sur un seul patient et d'un récent essai contrôlé randomisé chez l'adulte, nous émettons l'hypothèse que les patients recevant des lavements de microbiote fécal contenant des bactéries donneuses saines connaîtront une rémission clinique, une amélioration des marqueurs inflammatoires et une durée plus longue de rémission par rapport aux patients recevant le placebo.

ÉTUDIER LE DESIGN:

L'étude proposée est un essai multicentrique, randomisé, contrôlé, en simple aveugle. Les patients pédiatriques ayant reçu un diagnostic de CU ou de MII-U seront recrutés et randomisés pour recevoir 6 semaines de lavements fécaux du microbiote ou de lavements salins normaux (placebo) toutes les deux semaines. Les lavements fécaux contiendront des selles de donneurs sains qui ont fait l'objet d'un contrôle de sécurité approfondi et sont fournies par Rebiotix® (RBX-2660).

Les patients peuvent continuer à prendre leurs traitements médicaux UC existants (probiotiques, 5-ASA, immunomodulateurs, anti-TNF) pendant leur inscription à l'essai. Cependant, aucune modification significative de la posologie ni l'introduction de nouvelles thérapies ne seront autorisées au cours de la période d'étude. Tous les lavements fécaux seront livrés sur le site de l'étude par des enquêteurs afin d'assurer la cohérence de la technique et la viabilité du matériel de transplantation fécale. Les patients auront des scores d'activité clinique de la maladie mesurés à chaque administration de lavement (6 semaines) et aux semaines 18 et 30. Des échantillons de selles seront prélevés à des moments précis tout au long de l'essai pour des analyses du microbiome et des mesures de la calprotectine fécale, avec le soutien du Farncombe Family Digestive Health Research Institute. Des analyses de sang seront recueillies tout au long de l'essai pour mesurer davantage les changements dans l'activité biologique de la maladie.

Les patients participant à l'essai se verront offrir la possibilité d'être réinscrits dans le bras microbiote fécal s'ils ont été initialement randomisés dans le bras solution saline normale (placebo) de l'étude.

TAILLE DE L'ÉCHANTILLON:

50 patients seront recrutés pour l'essai dans tous les sites d'étude participants. Les patients seront en simple aveugle et randomisés dans un bras placebo ou un bras de traitement.

SURVEILLANCE DE LA SÉCURITÉ :

Les risques de l'étude incluent les complications des greffes de microbiote fécal (infection, symptômes gastro-intestinaux légers, fièvre). D'après les résultats d'études antérieures et les données d'innocuité existantes de la préparation de lavement fécal (RBX2660) provenant d'essais menés précédemment, les risques d'infection, de symptômes gastro-intestinaux indésirables ou d'autres événements indésirables sont extrêmement faibles. La préparation de lavement fécal utilisée dans cet essai (RBX2660) par Rebiotix(®) a reçu les approbations FDA IND et Santé Canada pour les essais cliniques sur le C. difficile récurrent. Les donneurs sont initialement présélectionnés, et le sang et les selles des donneurs sont examinés de manière approfondie à des moments supplémentaires avant l'administration. Nous assurerons un suivi étroit de nos patients tout au long de l'essai et lors du suivi.

RÉSULTATS :

1. Les principaux résultats de cet essai pilote sont des mesures de faisabilité.
2. Les critères de jugement secondaires sont des mesures de la réponse clinique aux traitements de transplantation de microbiote fécal. Ceux-ci comprennent : la réponse clinique (basée sur les scores de l'indice d'activité de la colite ulcéreuse pédiatrique [PUCAI]), la réponse biologique (mesures des analyses de sang sériques), la cicatrisation des muqueuses (taux de calprotectine fécale) et la modification du microbiome fécal (modification de l'ARNr 16s, métagénome inféré, métabolome ). Les patients inscrits dans la partie ouverte de l'essai subiront également une mesure de la métabolomique urinaire. Nous n'évaluerons pas d'autres indices de cicatrisation muqueuse, tels que la réalisation d'une endoscopie ou d'une entérographie par résonance magnétique dans cet essai.