Pädiatrische fäkale Mikrobiota-Transplantation für Colitis ulcerosa (PediFETCh)

HINTERGRUND:

Ungefähr 104.000 Kanadier sind von Colitis ulcerosa (UC) betroffen, einer entzündlichen Darmerkrankung, die durch eine Dysregulation des Immunsystems gekennzeichnet ist. Ontario, Kanada, hat weltweit eine der höchsten Raten an UC im Kindesalter, und diese Krankheit kann im Kindesalter besonders schwächend sein. Die Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung sind bei pädiatrisch beginnenden Krankheiten tiefgreifend, und bestehende Behandlungen, die eine langfristige Immunsuppression umfassen, bergen kurz- und langfristige Risiken von Infektionen, Malignität und Toxizität.

Die Darmbakterien spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Immunsystems. Die fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT), die Übertragung von Darmbakterien von einem gesunden Spender auf einen Empfänger, hat sich zur Behandlung wiederkehrender Clostridium-difficile-Darminfektionen bewährt. Das therapeutische Potenzial von FMT für UC wurde kürzlich in einer CU-Studie bei Erwachsenen an unserer Einrichtung nachgewiesen (Hauptprüfarzt: Dr. Paul Moayyedi; Mitarbeiter der PediFETCh-Studie). Randomisierte, placebokontrollierte Studien zu FMT bei pädiatrischen entzündlichen Darmerkrankungen liegen nicht vor. FMT kann eine wertvolle, sicherere Therapieoption für pädiatrische UC darstellen, und es ist eine randomisierte kontrollierte Studie erforderlich.

Vier kleine Fallserien haben den Erfolg der FMT bei pädiatrischen entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) gezeigt. Die Protokolle und Ansprechraten variierten in jeder Studie, aber die Verabreichung in den unteren Gastrointestinaltrakt führte bei 67-100 % der Patienten zu klinischen Ansprechraten. Kürzlich wurden zwei pädiatrische Einzelzentrums-Fallberichte veröffentlicht, die eine deutliche klinische Besserung bei zwei Patienten mit schwerer Colitis zeigen. Ein Fallbericht aus dem Jahr 2015 beschrieb eine 18 Monate alte Frau, die sich mit einer Colitis mit frühem Beginn und CU-ähnlichem Erscheinungsbild vorstellte. Sie reagierte nach 7 seriellen FMT-Infusionen mit Spenderstuhl von einer gleichaltrigen Nichte und einem älteren Bruder. Ein Fallbericht aus dem Jahr 2016 beschrieb eine 11-jährige Frau mit steroidabhängiger Colitis ulcerosa, die nach seriellen FMT-Infusionen alle 2 bis 4 Wochen über einen Zeitraum von 10 Monaten ansprach. Der Patient blieb 40 Wochen nach der letzten FMT in klinischer Remission und zeigte eine vollständige endoskopische Heilung. Ein weiterer Fallbericht aus dem Jahr 2016 beschrieb eine 3-jährige Frau mit akuter schwerer Colitis ulcerosa, die gegenüber Aminosalicylaten und allen immunsuppressiven Medikamenten refraktär war. Sie erhielt 6 aufeinanderfolgende FMT-Einläufe und 4 FMT über eine nasoduodenale Sonde über 10 Tage. Obwohl diese Patientin letztendlich eine Kolektomie benötigte, zeigte sie als Ergebnis der FMT-Studie keine signifikanten langfristigen Nebenwirkungen.

In Studien mit Erwachsenen liegen starke Beweise vor, die den Einsatz von FMT bei der Behandlung von Colitis ulcerosa unterstützen. Bisher wurden vier randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) veröffentlicht, die als Evidenz für klinische Studien mit der höchsten Qualität gelten. In allen vier Studien gab es leichte Abweichungen im Protokoll, aber zusammengenommen waren die gesamten klinischen und endoskopischen Remissionsraten bei Patienten, die FMT erhielten, beeindruckend: 42,1 % bzw. 26,4 %.

ZIELE:

Unser Ziel ist es festzustellen, ob FMT den klinischen, biologischen und Schleimhaut-Erkrankungsstatus bei pädiatrischer UC und IBD Unclassified (IBD-U) verbessern kann. Diese Pilotstudie wird den Zugang zur FMT-Behandlung ermöglichen und die Machbarkeit unseres Studiendesigns demonstrieren, um einen Rahmen für zukünftige Studien zur Bewertung der Wirksamkeit der FMT-Intervention zu schaffen.

HYPOTHESEN:

Basierend auf zuvor veröffentlichten Fallserien in der Pädiatrie, Einzelpatienten-Fallberichten und einer kürzlich durchgeführten randomisierten kontrollierten Studie bei Erwachsenen nehmen wir an, dass Patienten, die fäkale Mikrobiota-Einläufe mit gesunden Spenderbakterien erhalten, eine klinische Remission, eine Verbesserung der Entzündungsmarker und eine längere Dauer erfahren werden der Remission im Vergleich zu Patienten, die das Placebo erhielten.

STUDIENDESIGN:

Die vorgeschlagene Studie ist eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte, einfach verblindete Studie. Pädiatrische Patienten mit der Diagnose CU oder IBD-U werden aufgenommen und randomisiert, um 6 Wochen lang alle zwei Wochen fäkale Mikrobiota-Einläufe oder Einläufe mit normaler Kochsalzlösung (Placebo) zu erhalten. Stuhleinläufe enthalten gesunden Spenderstuhl, der umfassend auf Sicherheit geprüft und von Rebiotix® (RBX-2660) bereitgestellt wurde.

Die Patienten können ihre bestehenden CU-Medikamente (Probiotika, 5-ASAs, Immunmodulatoren, Anti-TNF) während der Teilnahme an der Studie weiterhin einnehmen. Während des Studienzeitraums sind jedoch keine wesentlichen Änderungen der Dosierung oder die Einführung neuer Therapien zulässig. Alle fäkalen Einläufe werden am Studienort von Prüfärzten durchgeführt, um eine einheitliche Technik und Lebensfähigkeit des fäkalen Transplantationsmaterials sicherzustellen. Die klinischen Krankheitsaktivitätswerte der Patienten werden bei jeder Einlaufverabreichung (6 Wochen) und in den Wochen 18 und 30 gemessen. Stuhlproben werden zu bestimmten Zeitpunkten während der Studie für Mikrobiomanalysen und fäkale Calprotectin-Messungen mit Unterstützung des Farncombe Family Digestive Health Research Institute gesammelt. Während der gesamten Studie werden Blutuntersuchungen durchgeführt, um die Veränderung der biologischen Krankheitsaktivität weiter zu messen.

Patienten, die an der Studie teilnehmen, wird die Möglichkeit geboten, erneut in den Arm mit fäkalen Mikrobiota aufgenommen zu werden, wenn sie ursprünglich in den Arm mit normaler Kochsalzlösung (Placebo) der Studie randomisiert wurden.

PROBENGRÖSSE:

An allen teilnehmenden Studienzentren werden 50 Patienten für die Studie rekrutiert. Die Patienten werden einfach verblindet und randomisiert den Placebo- oder Behandlungsarmen zugeteilt.

SICHERHEITSÜBERWACHUNG:

Zu den Studienrisiken gehören Komplikationen bei Transplantationen von fäkalem Mikrobiom (Infektion, leichte gastrointestinale Symptome, Fieber). Basierend auf den Ergebnissen früherer Studien und bestehenden Sicherheitsdaten des Stuhleinlaufpräparats (RBX2660) aus zuvor durchgeführten Studien sind die Risiken einer Infektion, unerwünschter gastrointestinaler Symptome oder anderer unerwünschter Ereignisse äußerst gering. Das in dieser Studie verwendete fäkale Einlaufpräparat (RBX2660) von Rebiotix(®) hat die Zulassungen von FDA IND und Health Canada für klinische Studien bei rezidivierendem C. difficile erhalten. Spender werden zunächst vorgescreent, und Spenderblut und -stuhl werden zu weiteren Zeitpunkten vor der Verabreichung ausgiebig gescreent. Wir werden unsere Patienten während der gesamten Studie und in der Nachsorge engmaschig nachbetreuen.

ERGEBNISSE:

1. Primäre Ergebnisse für diesen Pilotversuch sind Machbarkeitsmaße.
2. Sekundäre Ergebnisse sind Messungen des klinischen Ansprechens auf fäkale Mikrobiota-Transplantationsbehandlungen. Dazu gehören: klinisches Ansprechen (basierend auf den Ergebnissen des Pediatric Colitis Ulcerative Activity Index [PUCAI]), biologisches Ansprechen (Serum-Blutwerte), Schleimhautheilung (fäkale Calprotectin-Spiegel) und Veränderung des fäkalen Mikrobioms (Veränderung der 16s-rRNA, des abgeleiteten Metagenoms, des Metaboloms). ). Bei Patienten, die in den Open-Label-Teil der Studie aufgenommen werden, werden auch die Metabolomikwerte im Urin gemessen. Wir werden in dieser Studie keine anderen Indizes der Schleimhautheilung, wie z. B. die Durchführung einer Endoskopie oder Magnetresonanz-Enterographie, bewerten.