Trapianto di microbiota fecale pediatrico per la colite ulcerosa (PediFETCh)

SFONDO:

Circa 104.000 canadesi sono affetti da colite ulcerosa (CU), una malattia infiammatoria intestinale caratterizzata da disregolazione immunitaria. L'Ontario, in Canada, ha alcuni dei più alti tassi di UC ad esordio infantile nel mondo e questa malattia può essere particolarmente debilitante durante l'infanzia. Gli effetti sulla crescita e sullo sviluppo sono profondi nella malattia ad esordio pediatrico e i trattamenti esistenti, che includono l'immunosoppressione a lungo termine, comportano rischi a breve e lungo termine di infezione, malignità e tossicità.

I batteri intestinali hanno un ruolo fondamentale nella regolazione del sistema immunitario. Il trapianto di microbiota fecale (FMT), il trasferimento di batteri intestinali da un donatore sano a un ricevente, ha dimostrato di trattare le infezioni intestinali ricorrenti da Clostridium difficile. Il potenziale terapeutico di FMT per UC è stato dimostrato in un recente studio di UC per adulti presso il nostro istituto (ricercatore principale: Dr. Paul Moayyedi; collaboratore dello studio PediFETCh). Non esistono studi randomizzati controllati con placebo sull'FMT nella malattia infiammatoria intestinale pediatrica. L'FMT può rappresentare un'opzione terapeutica preziosa e più sicura per la CU pediatrica ed è necessario uno studio controllato randomizzato.

Quattro piccole serie di casi hanno dimostrato il successo dell'FMT per la malattia infiammatoria intestinale pediatrica (IBD). I protocolli e i tassi di risposta variavano in ogni studio, ma la somministrazione del tratto gastrointestinale inferiore ha prodotto tassi di risposta clinica nel 67-100% dei pazienti. Recentemente sono stati pubblicati due case report pediatrici monocentrici che mostrano un marcato miglioramento clinico in due pazienti con colite grave. Un caso clinico del 2015 descriveva una donna di 18 mesi che presentava una colite ad esordio precoce con presentazione simile alla colite ulcerosa. Ha risposto dopo 7 infusioni seriali di FMT con feci di un donatore di una nipote e di un fratello maggiore della stessa età. Un case report del 2016 ha descritto una donna di 11 anni con CU steroide-dipendente che ha risposto dopo infusioni seriali di FMT ogni 2-4 settimane per un periodo di 10 mesi. Il paziente è rimasto in remissione clinica a 40 settimane dopo l'FMT finale e ha mostrato una completa guarigione endoscopica. Un altro caso clinico del 2016 descriveva una donna di 3 anni con CU grave acuta che era refrattaria agli aminosalicilati e a tutti i farmaci immunosoppressori. Ha ricevuto 6 clisteri FMT successivi e 4 FMT tramite tubo nasoduodenale nell'arco di 10 giorni. Sebbene questa paziente alla fine abbia richiesto la colectomia, non ha mostrato alcun effetto collaterale significativo a lungo termine a seguito del processo di FMT.

Esistono prove evidenti negli studi sugli adulti a sostegno dell'uso dell'FMT nel trattamento della CU. Ad oggi sono stati pubblicati quattro studi randomizzati controllati (RCT), considerati una delle più alte qualità di prove di studi clinici. Sono esistite lievi variazioni nel protocollo in tutti e quattro gli studi, ma presi insieme, i tassi complessivi di remissione clinica ed endoscopica nei pazienti che hanno ricevuto FMT sono stati impressionanti: 42,1% e 26,4%, rispettivamente.

OBIETTIVI:

Il nostro obiettivo è determinare se l'FMT può migliorare lo stato clinico, biologico e della malattia della mucosa nella CU pediatrica e IBD non classificata (IBD-U). Questo studio pilota fornirà l'accesso al trattamento FMT e dimostrerà la fattibilità del nostro progetto di studio al fine di stabilire un quadro per studi futuri per valutare l'efficacia dell'intervento FMT.

IPOTESI:

Sulla base di serie di casi pubblicati in precedenza in pediatria, segnalazioni di casi di un singolo paziente e un recente studio controllato randomizzato negli adulti, ipotizziamo che i pazienti che ricevono clisteri di microbiota fecale contenenti batteri di donatori sani sperimenteranno remissione clinica, miglioramento dei marcatori infiammatori e una durata più lunga di remissione rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo.

PROGETTAZIONE DI STUDIO:

Lo studio proposto è uno studio multicentrico, randomizzato, controllato, in singolo cieco. I pazienti pediatrici con diagnosi di CU o IBD-U saranno arruolati e randomizzati per ricevere 6 settimane di clisteri di microbiota fecale bisettimanali o normali clisteri salini (placebo). I clisteri fecali conterranno feci sane di donatori che sono state ampiamente sottoposte a screening di sicurezza e fornite da Rebiotix® (RBX-2660).

I pazienti possono continuare a prendere i trattamenti medici esistenti per la CU (probiotici, 5-ASA, immunomodulatori, anti-TNF) durante l'arruolamento nello studio. Tuttavia, durante il periodo dello studio non saranno consentiti cambiamenti significativi nel dosaggio o l'introduzione di nuove terapie. Tutti i clisteri fecali verranno consegnati presso il sito dello studio dagli investigatori per garantire coerenza nella tecnica e fattibilità del materiale di trapianto fecale. I pazienti avranno punteggi di attività della malattia clinica misurati ad ogni somministrazione di clistere (6 settimane) e alle settimane 18 e 30. I campioni di feci saranno raccolti in punti temporali durante lo studio per le analisi del microbioma e le misurazioni della calprotectina fecale, con il supporto del Farncombe Family Digestive Health Research Institute. Le analisi del sangue saranno raccolte durante il processo per misurare ulteriormente il cambiamento nell'attività della malattia biologica.

Ai pazienti che partecipano allo studio verrà offerta l'opportunità di essere nuovamente arruolati nel braccio del microbiota fecale se inizialmente erano stati randomizzati al braccio dello studio con soluzione salina normale (placebo).

MISURA DI PROVA:

50 pazienti saranno reclutati per la sperimentazione in tutti i siti di studio partecipanti. I pazienti saranno in singolo cieco e randomizzati a braccio di trattamento o placebo.

MONITORAGGIO DELLA SICUREZZA:

I rischi dello studio includono complicazioni dei trapianti di microbiota fecale (infezione, sintomi gastrointestinali lievi, febbre). Sulla base dei risultati di studi precedenti e dei dati di sicurezza esistenti della preparazione del clistere fecale (RBX2660) da studi condotti in precedenza, i rischi di infezione, sintomi gastrointestinali avversi o altri eventi avversi sono estremamente bassi. La preparazione del clistere fecale utilizzata in questo studio (RBX2660) da Rebiotix(®) ha ricevuto l'approvazione FDA IND e Health Canada per gli studi clinici nelle recidive di C. difficile. I donatori vengono inizialmente preselezionati e il sangue e le feci dei donatori vengono ampiamente sottoposti a screening in momenti aggiuntivi prima della somministrazione. Forniremo un attento follow-up dei nostri pazienti durante lo studio e nel follow-up.

RISULTATI:

1. I risultati principali di questo studio pilota sono le misure di fattibilità.
2. Gli esiti secondari sono le misure della risposta clinica ai trattamenti di trapianto di microbiota fecale. Questi includono: risposta clinica (basata sui punteggi dell'indice di attività della colite ulcerosa pediatrica [PUCAI]), risposta biologica (misure di analisi del sangue nel siero), guarigione della mucosa (livelli di calprotectina fecale) e cambiamento nel microbioma fecale (cambiamento nell'rRNA 16s, metagenoma dedotto, metaboloma ). Ai pazienti arruolati nella parte in aperto dello studio verrà misurata anche la metabolomica delle urine. In questo studio non valuteremo altri indici di guarigione della mucosa, come l'esecuzione di endoscopia o enterografia a risonanza magnetica.