Dětská transplantace fekální mikrobioty pro ulcerózní kolitidu (PediFETCh)

POZADÍ:

Přibližně 104 000 Kanaďanů je postiženo ulcerózní kolitidou (UC), zánětlivým onemocněním střev charakterizovaným imunitní dysregulací. Ontario v Kanadě má jedny z nejvyšších počtů UC s nástupem v dětství na světě a toto onemocnění může být zvláště vysilující v dětství. Účinky na růst a vývoj jsou hluboké u onemocnění začínajících u dětí a stávající léčby, které zahrnují dlouhodobou imunosupresi, s sebou nesou krátkodobá a dlouhodobá rizika infekce, malignity a toxicity.

Střevní bakterie hrají klíčovou roli v regulaci imunitního systému. Transplantace fekální mikrobioty (FMT), přenos střevních bakterií ze zdravého dárce na příjemce, prokázala, že léčí opakující se střevní infekce Clostridium difficile. Terapeutický potenciál FMT pro UC byl prokázán v nedávné studii UC pro dospělé v naší instituci (primární řešitel: Dr. Paul Moayyedi; spolupracovník studie PediFETCh). Randomizované, placebem kontrolované studie FMT u dětského zánětlivého onemocnění střev neexistují. FMT může představovat cennou a bezpečnější terapeutickou možnost pro pediatrickou UC a je zapotřebí randomizovaná kontrolovaná studie.

Čtyři malé série případů prokázaly úspěch FMT u dětského zánětlivého onemocnění střev (IBD). Protokoly a míra odezvy se v jednotlivých studiích lišily, ale podávání do dolního gastrointestinálního traktu vedlo ke klinické odpovědi u 67–100 % pacientů. Nedávno byly publikovány dvě pediatrické kazuistiky z jednoho centra ukazující výrazné klinické zlepšení u dvou pacientů s těžkou kolitidou. Kazuistika z roku 2015 popsala 18měsíční ženu s časným nástupem kolitidy s prezentací podobnou UC. Zareagovala po 7 sériových infuzích FMT dárcovskou stolicí od neteře a staršího bratra stejného věku. Kazuistika z roku 2016 popisovala 11letou ženu s UC závislou na steroidech, která reagovala na sériové infuze FMT každé 2 až 4 týdny po dobu 10 měsíců. Pacient zůstal v klinické remisi 40 týdnů po poslední FMT a vykazoval kompletní endoskopické zhojení. Další kazuistika z roku 2016 popisovala 3letou ženu s akutní těžkou UC, která byla refrakterní na aminosalicyláty a všechna imunosupresiva. Dostala 6 po sobě jdoucích klystýrů FMT a 4 FMT nasoduodenální sondou během 10 dnů. Zatímco tato pacientka nakonec vyžadovala kolektomii, nevykazovala žádné významné dlouhodobé vedlejší účinky jako výsledek studie FMT.

Ve studiích u dospělých existují silné důkazy na podporu použití FMT při léčbě UC. Dosud byly publikovány čtyři randomizované-kontrolované studie (RCT), které jsou považovány za jednu z nejvyšších kvalit důkazů klinických studií. Ve všech čtyřech studiích existovaly mírné odchylky v protokolu, ale dohromady byla celková klinická a endoskopická remise u pacientů, kteří dostávali FMT, působivá: 42,1 % a 26,4 %.

CÍLE:

Naším cílem je zjistit, zda FMT může zlepšit klinický, biologický a slizniční stav onemocnění u pediatrické UC a IBD neklasifikované (IBD-U). Tato pilotní studie poskytne přístup k léčbě FMT a prokáže proveditelnost našeho návrhu studie za účelem vytvoření rámce pro budoucí studie pro hodnocení účinnosti intervence FMT.

HYPOTÉZY:

Na základě dříve publikovaných kazuistik v pediatrii, kazuistik s jedním pacientem a nedávné randomizované kontrolované studie u dospělých předpokládáme, že pacienti, kteří dostávají klystýry fekální mikroflóry obsahující zdravé dárcovské bakterie, zaznamenají klinickou remisi, zlepšení zánětlivých markerů a delší trvání remise ve srovnání s pacienty užívajícími placebo.

STUDOVAT DESIGN:

Navrhovaná studie je multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, jednoduše zaslepená studie. Pediatričtí pacienti s diagnózou UC nebo IBD-U budou zařazeni a randomizováni tak, aby dostávali 6 týdnů klystýry fekální mikroflóry nebo normální fyziologické klystýry (placebo). Fekální klystýry budou obsahovat stolici zdravého dárce, která byla důkladně prověřena bezpečností a poskytnuta společností Rebiotix® (RBX-2660).

Pacienti mohou během zařazení do studie pokračovat v užívání své stávající léčby UC (probiotika, 5-ASA, imunomodulátory, anti-TNF). Během doby studie však nebudou povoleny žádné významné změny v dávkování nebo zavádění nových terapií. Všechny fekální klystýry budou aplikovány na místo studie výzkumnými pracovníky, aby byla zajištěna jednotnost techniky a životaschopnost fekálního transplantačního materiálu. Pacienti budou mít skóre klinické aktivity onemocnění měřené při každém podání klystýru (6 týdnů) a v týdnech 18 a 30. Vzorky stolice budou odebírány v časových bodech v průběhu studie pro analýzy mikrobiomů a měření fekálního kalprotektinu s podporou Farncombe Family Digestive Health Research Institute. Během pokusu bude odebírána krev, aby se dále změřila změna biologické aktivity onemocnění.

Pacientům účastnícím se studie bude nabídnuta příležitost k opětovnému zařazení do ramene s fekální mikroflórou, pokud byli původně randomizováni do ramene studie s normálním fyziologickým roztokem (placebem).

VELIKOST VZORKU:

Do studie bude přijato 50 pacientů na všech zúčastněných místech studie. Pacienti budou jednoduše zaslepení a randomizovaní do ramene s placebem nebo léčbou.

BEZPEČNOSTNÍ MONITOROVÁNÍ:

Rizika studie zahrnují komplikace transplantací fekální mikroflóry (infekce, mírné gastrointestinální příznaky, horečka). Na základě výsledků předchozích studií a existujících údajů o bezpečnosti přípravku na fekální klystýr (RBX2660) z dříve provedených studií jsou rizika infekce, nepříznivých gastrointestinálních příznaků nebo jiných nežádoucích účinků extrémně nízká. Přípravek na fekální klystýr použitý v této studii (RBX2660) od Rebiotix(®) získal schválení FDA IND a Health Canada pro klinické studie s recidivující C. difficile. Dárci jsou zpočátku předem vyšetřeni a krev a stolice dárců jsou rozsáhle vyšetřovány v dalších časových bodech před podáním. Budeme poskytovat pečlivé sledování našich pacientů v průběhu studie a v následném sledování.

VÝSLEDKY:

1. Primárními výsledky této pilotní studie jsou měřítka proveditelnosti.
2. Sekundárními výsledky jsou měření klinické odpovědi na transplantaci fekální mikroflóry. Patří mezi ně: klinická odpověď (na základě skóre indexu aktivity dětské ulcerózní kolitidy [PUCAI]), biologická odpověď (měření krevního obrazu v séru), hojení sliznic (hladiny fekálního kalprotektinu) a změna fekálního mikrobiomu (změna 16s rRNA, odvozený metagenom, metabolom ). U pacientů zařazených do otevřené části studie bude také měřena metabolomika moči. V této studii nebudeme posuzovat jiné ukazatele hojení sliznice, jako je provádění endoskopie nebo magnetické rezonanční enterografie.