Pediatrisk FEcal Microbiota Transplantation för ulcerös kolit (PediFETCh)

BAKGRUND:

Ungefär 104 000 kanadensare drabbas av ulcerös kolit (UC), en inflammatorisk tarmsjukdom som kännetecknas av immunförstöring. Ontario, Kanada har några av de högsta frekvenserna av UC i barndomen i världen och denna sjukdom kan vara särskilt försvagande i barndomen. Effekterna på tillväxt och utveckling är djupgående vid pediatrisk debut av sjukdomar, och befintliga behandlingar, som inkluderar långvarig immunsuppression, medför kort- och långtidsrisker för infektion, malignitet och toxicitet.

Tarmbakterierna har en avgörande roll i regleringen av immunförsvaret. Fekal mikrobiotatransplantation (FMT), överföring av tarmbakterier från en frisk donator till en mottagare, har visat sig behandla återkommande Clostridium difficile tarminfektioner. Den terapeutiska potentialen hos FMT för UC har visats i en nyligen genomförd UC-studie för vuxna på vår institution (primärutredare: Dr. Paul Moayyedi; medarbetare i PediFETCh-studien). Randomiserade, placebokontrollerade studier av FMT vid pediatrisk inflammatorisk tarmsjukdom är obefintlig. FMT kan utgöra ett värdefullt, säkrare terapeutiskt alternativ för pediatrisk UC och en randomiserad kontrollerad studie behövs.

Fyra små fallserier har visat framgång för FMT för pediatrisk inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). Protokoll och svarsfrekvens varierade över varje studie, men lägre administrering i mag-tarmkanalen gav kliniska svarsfrekvenser hos 67-100 % av patienterna. Två encenter pediatriska fallrapporter har nyligen publicerats som visar markant klinisk förbättring hos två patienter med svår kolit. En fallrapport från 2015 beskrev en 18 månader gammal kvinna som uppvisade en tidig kolit med UC-liknande presentation. Hon svarade efter 7 seriella FMT-infusioner med donatoravföring från en åldersmatchad systerdotter och storebror. En fallrapport från 2016 beskrev en 11-årig kvinna med steroidberoende UC som svarade efter seriella FMT-infusioner varannan till var fjärde vecka under en 10-månadersperiod. Patienten förblev i klinisk remission 40 veckor efter slutlig FMT och visade fullständig endoskopisk läkning. Ytterligare en fallrapport från 2016 beskrev en 3-årig kvinna med akut svår UC som var refraktär mot aminosalicylater och alla immunsuppressiva läkemedel. Hon fick 6 på varandra följande FMT lavemang och 4 FMT via nasoduodenal tub under 10 dagar. Även om denna patient till slut behövde kolektomi, visade hon inga signifikanta långsiktiga biverkningar som ett resultat av försöket med FMT.

Starka bevis finns i vuxenstudier för att stödja användningen av FMT vid UC-behandling. Fyra randomiserade kontrollerade prövningar (RCT), som anses vara en av de högsta kvaliteterna av kliniska prövningsbevis, har hittills publicerats. Små variationer i protokollet fanns i alla fyra studierna, men tillsammans var den totala kliniska och endoskopiska remissionsfrekvensen hos patienter som fick FMT imponerande: 42,1 % respektive 26,4 %.

MÅL:

Vårt mål är att avgöra om FMT kan förbättra klinisk, biologisk och slemhinnesjukdomsstatus vid pediatrisk UC och IBD Unclassified (IBD-U). Denna pilotstudie kommer att ge tillgång till FMT-behandling och demonstrera genomförbarheten av vår studiedesign för att skapa ett ramverk för framtida studier för att bedöma effektiviteten av FMT-intervention.

HYPOTES:

Baserat på tidigare publicerade fallserier inom pediatrik, fallrapporter från singelpatienter och en nyligen genomförd randomiserad kontrollerad studie på vuxna, antar vi att patienter som får fekala mikrobiotalavemang som innehåller friska donatorbakterier kommer att uppleva klinisk remission, förbättring av inflammatoriska markörer och en längre varaktighet av remission jämfört med patienter som fick placebo.

STUDERA DESIGN:

Den föreslagna studien är en multicenter, randomiserad, kontrollerad, enkelblind studie. Pediatriska patienter med diagnosen UC eller IBD-U kommer att inskrivas och randomiseras för att få 6 veckors fekala mikrobiotalavemang varannan vecka eller normala koksaltlösninglavemang (placebo). Fekala lavemang kommer att innehålla frisk donatoravföring som har blivit omfattande säkerhetskontrollerad och tillhandahållen av Rebiotix® (RBX-2660).

Patienter kan fortsätta att ta sina befintliga UC-medicinska behandlingar (probiotika, 5-ASA, immunmodulatorer, anti-TNF) medan de är inskrivna i studien. Inga betydande förändringar i dosering eller införande av nya behandlingar kommer dock att tillåtas under studieperioden. Alla fekala lavemang kommer att levereras på studieplatsen av utredare för att säkerställa konsistens i teknik och livsduglighet för fekalt transplantationsmaterial. Patienterna kommer att mäta kliniska sjukdomsaktivitetspoäng vid varje lavemang (6 veckor) och vid vecka 18 och 30. Avföringsprov kommer att samlas in vid tidpunkter under hela försöket för mikrobiomanalyser och fekala kalprotektinmätningar, med stöd från Farncombe Family Digestive Health Research Institute. Blodarbete kommer att samlas in under hela försöket för att ytterligare mäta förändringar i biologisk sjukdomsaktivitet.

Patienter som deltar i studien kommer att erbjudas en möjlighet att återregistreras i den fekala mikrobiota-armen om de initialt randomiserades till studiens normala saltlösning (placebo).

PROVSTORLEK:

50 patienter kommer att rekryteras för studien på alla deltagande studieplatser. Patienterna kommer att vara enkelblinda och randomiserade till placebo- eller behandlingsarm.

SÄKERHETSÖVERVAKNING:

Studieriskerna inkluderar komplikationer av fekal mikrobiotatransplantation (infektion, milda gastrointestinala symtom, feber). Baserat på resultat från tidigare studier och befintliga säkerhetsdata för preparatet för fekalt lavemang (RBX2660) från tidigare genomförda prövningar, är riskerna för infektion, ogynnsamma gastrointestinala symtom eller andra biverkningar extremt låga. Det fekala lavemangspreparatet som används i denna prövning (RBX2660) av Rebiotix(®) har fått godkännanden från FDA IND och Health Canada för kliniska prövningar vid återkommande C. difficile. Donatorer förscreenas initialt och donatorblod och avföring screenas omfattande vid ytterligare tidpunkter före administrering. Vi kommer att ge en nära uppföljning av våra patienter under hela prövningen och i uppföljningen.

RESULTAT:

1. De primära resultaten för detta pilotförsök är mått på genomförbarhet.
2. Sekundära utfall är mått på klinisk respons på fekal mikrobiota transplantationsbehandlingar. Dessa inkluderar: kliniskt svar (baserat på Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index [PUCAI]-poäng), biologiskt svar (serumblodmätningar), slemhinneläkning (fekala kalprotektinnivåer) och förändring i fekal mikrobiom (förändring i 16-talets rRNA, indikerat metagenom, metabolom ). Patienter som ingår i den öppna delen av studien kommer också att mäta urinmetabolism. Vi kommer inte att bedöma andra index för slemhinneläkning, som att utföra endoskopi eller magnetisk resonans enterografi i denna studie.