晚期宫内死亡的医疗管理。 (INPer)

进行了一项前瞻性、随机、双盲、对照临床试验 (RCT)，以比较硝酸异山梨酯-催产素（实验组，X = 1）与米索前列醇-催产素联合引产的疗效和临床安全性（标准臂，X = 0）。 该研究的主要结果是 15 小时内胎儿排出的成功率，而平均给药诱导间隔定义了次要结果。 共有 60 名妊娠超过 20 周的妇女被转诊进行胎盘清除。 我们将晚期宫内胎儿死亡 (IUFD) 定义为怀孕 20 整周后子宫内没有生命迹象的婴儿。 进行这项研究的批准是从两家医院的机构委员会伦理委员会获得的。 所有参与者都被告知研究的目的，并且需要知情同意。 具有以下特征的患者被纳入：宫颈闭合，没有宫颈扩张或基线子宫活动的证据，Bishop 评分 <5，胎膜完整，在月经日期或通过胎动测量和超声确定的妊娠大于或等于 20 周-确认晚期 IUFD。 这项研究不包括多胎妊娠的医疗管理、晚期堕胎后的 IUFD 或与 IUFD 风险增加相关的特定医疗条件的管理或有高血压病史的患者，以及有不明原因的产前出血病史的妇女、盆腔难产或任何其他使用药物的禁忌症。 患者通过计算随机数发生器分配接受硝酸异山梨酯或米索前列醇。 分配到组是预先确定的，并按数字顺序排列。 所有参与者均由同一人进行阴道检查，该人对治疗分配不知情。 在后穹窿给药，并在基线和每 3 小时评估一次颈椎活动，以根据 Bishop 评分监测任何变化。

如果在治疗应用后宫颈状况没有改变，参与者将接受新剂量，但不超过 4 剂，以促进宫颈成熟。 一旦达到 7 分以上的 Bishop 评分，就将催产素注入平衡的电解质溶液中，开始时的输注速率为每分钟 2 毫国际单位 (mIU/min)，并且每 15 分钟将剂量加倍。 用数字秒表测定从第一次用药到胎儿排出的引产时间。 每位女性的生命体征都经过验证，以确定她处于稳定状态，并证明血液动力学稳定是应用新剂量的要求。 在此期间，数据和医疗信息被收集在纸上，随后被输入计算数据库。 在评估副作用期间，参与者保持休息，如头痛、腹痛、骨盆痛、腰痛、恶心、头晕和呕吐。 服药 4 次后颈椎活动度仍不明显视为治疗失败。

制备硝酸异山梨酯和米索前列醇的基础溶液，以在 10% 乳糖溶液中获得 20 微克/毫升 (mcg/mL) 的浓度。 使用已知浓度的流动相缓冲溶液（150 g 醋酸铵和 11.5 mL 冰醋酸加到 1 L 水）、甲醇和水按 350:100:550 的比例分别进行连续稀释。 两种药物的浓度均使用紫外 (UV) 光分光光度计在 lambda 220 nm 读数和 lambda 278 nm 参考滤光片进行测定。 通过标准绘图曲线计算每组标准品、对照品和样品的平均吸光度。 使用基于计算机的曲线拟合统计软件。 考虑峰值吸收和曲线下面积以确定药理学整合的稳定性。 将已知的硝酸异山梨酯和米索前列醇样品加入到 100% 甘油中以制备凝胶溶液。 试剂的最终浓度为 80 mg 硝酸异山梨酯溶于 1.5 ml 凝胶溶液或 100 微克米索前列醇。

两种溶液都装在外观相同的注射器中，目的是让医生、患者和研究人员不致盲。 药剂师是唯一知道注射器内容的参与者。 四个注射器被放置在一个不透明的密封信封中，信封上连续编号，并带有唯一的研究编号。 医生打开信封，应用注射器的内容物，根据事先选择和随机分配的患者每 3 小时重复一次给药。 整个“库存”试剂在 20 天的时间内保持稳定，并在使用前保持在室温（18-25°C）。

样本量的计算基于 Cox 回归模型，使用风险商数（对数风险比）和 95% 置信区间 (95% CI)。 17 为达到 80% 的功效（临床试验的优势）和 0.05 的 α 值，标准偏差为 0.5，并假设所有妇女中有 25% 将无法引产，则需要估计的样本量试验有 60 名患者（每组 30 名）。

在进行统计分析之前，使用直方图和集中趋势的度量来总结所有连续变量。 使用卡方检验、Fisher 精确检验和 Mantel-Haenszel 检验以及适当时的学生 t 检验进行统计分析。 Shapiro-Wilk 检验用于验证数据的正态性。 为了模拟 IUFD 后引产的时间事件，使用 Cox 回归，控制协变量产妇年龄、胎儿大小和体重以及妊娠周数。 使用两条图形线评估比例风险假设，这两条线对应于图中的生存曲线（没有交叉）和对数-对数图。 在基线时和每 3 小时测定一次呼吸率和心率、体温（口服测量）以及收缩压和舒张压（使用血压计记录），直至试验结束。 使用双变量分析估计相对风险 (RR) 和 95% CI，包括治疗组中的非严重不良事件。 计算归因风险以确定使用硝酸异山梨酯或米索前列醇时观察到的每种不良反应的总风险概率。 所有的测试都是双尾的，p < 0.05 的结果被认为具有统计学意义。