Medizinisches Management des späten intrauterinen Todes. (INPer)

Eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, kontrollierte klinische Studie (RCT) wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und klinische Sicherheit der Geburtseinleitung unter Verwendung der Kombination von Isosorbiddinitrat-Oxytocin (experimenteller Arm, X = 1) im Vergleich zu Misoprostol-Oxytocin zu vergleichen (Standardarm, X = 0). Das Hauptergebnis der Studie war die Erfolgsrate der fötalen Austreibung innerhalb von 15 Stunden, während das durchschnittliche Verabreichungsinduktionsintervall das sekundäre Ergebnis definierte. Insgesamt 60 Frauen mit Schwangerschaften von mehr als 20 Schwangerschaftswochen wurden zur fetalen Evakuierung überwiesen. Wir definierten den späten intrauterinen Fruchttod (IUFD) als Babys ohne Lebenszeichen in der Gebärmutter nach 20 vollständigen Schwangerschaftswochen. Die Genehmigung zur Durchführung der Studie wurde von den Ethikkommissionen beider Krankenhäuser eingeholt. Alle Teilnehmer wurden über die Ziele der Studie aufgeklärt und eine Einverständniserklärung war erforderlich. Patientinnen mit den folgenden Merkmalen wurden eingeschlossen: geschlossener Gebärmutterhals ohne Anzeichen einer Zervixdilatation oder Uterusaktivität zu Beginn, ein Bishop-Score von <5, mit intakten Membranen, Schwangerschaft größer oder gleich 20 Wochen, festgestellt durch das Datum der Menstruation oder durch Fetometrie und Ultraschall -bestätigte späten IUFD. Diese Studie umfasste nicht die medizinische Behandlung von Mehrlingsschwangerschaften, IUFD nach spätem Fetozid oder die Behandlung spezifischer medizinischer Zustände, die mit einem erhöhten Risiko von IUFD oder Patienten mit Bluthochdruck in der Vorgeschichte verbunden sind, sowie Frauen mit einer Vorgeschichte von ungeklärten vorgeburtlichen Blutungen , Beckendystokie oder andere Kontraindikationen, bei denen Medikamente verwendet wurden. Die Patienten wurden durch einen rechnerischen Zufallszahlengenerator zugewiesen, um Isosorbiddinitrat oder Misoprostol zu erhalten. Die Zuordnung zu den Gruppen war vorgegeben und in numerischer Reihenfolge angeordnet. Alle Teilnehmerinnen wurden von derselben Person, die für die Behandlungszuteilung blind war, einer vaginalen Untersuchung unterzogen. Die Medikamente wurden im hinteren Fornix verabreicht, und die zervikale Aktivität wurde zu Beginn und alle 3 Stunden bewertet, um basierend auf dem Bishop-Score jede Veränderung zu überwachen.

Wenn sich der Zervixzustand nach der Behandlung nicht veränderte, erhielten die Teilnehmerinnen eine neue Dosis, ohne 4 Dosen zu überschreiten, um die Reifung des Gebärmutterhalses zu erleichtern. Sobald ein Bishop-Score von über 7 erreicht war, wurde Oxytocin in einer ausgewogenen Elektrolytlösung infundiert, beginnend mit einer Infusionsrate von 2 Milli-Internationalen Einheiten pro Minute (mIU/min) und einer Verdopplung der Dosis alle 15 Minuten. Die Weheneinleitungszeit von der ersten Medikamentengabe bis zur Austreibung des Fötus wurde mit einer digitalen Stoppuhr bestimmt. Die Vitalfunktionen jeder Frau wurden überprüft, um festzustellen, dass sie sich in einem stabilen Zustand befand und eine hämodynamische Stabilität als Voraussetzung für die Anwendung einer neuen Dosis zeigte. Während dieser Zeit wurden die Daten und medizinischen Informationen auf Papier gesammelt und später in eine Computerdatenbank eingegeben. Die Teilnehmer blieben während der Bewertung von Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Beckenschmerzen, Schmerzen im unteren Rücken, Übelkeit, Schwindel und Erbrechen in Ruhe. Der Mangel an zervikaler Aktivität nach 4 Medikamentendosen wurde als Therapieversagen angesehen.

Eine Basislösung aus Isosorbiddinitrat und Misoprostol wurde hergestellt, um eine Konzentration von 20 Mikrogramm pro Milliliter (mcg/ml) in 10 % Lactoselösung zu erhalten. Reihenverdünnungen wurden unter Verwendung bekannter Konzentrationen in Pufferlösung für die mobile Phase (150 g Ammoniumacetat und 11,5 ml Eisessig auf 1 l Wasser), Methanol und Wasser in einem Verhältnis von 350:100:550 durchgeführt. Die Konzentration beider Arzneimittel wurde unter Verwendung eines Spektrophotometers mit ultraviolettem (UV) Licht bei Lambda 220 nm und einem Referenzfilter von Lambda 278 nm bestimmt. Die mittlere Extinktion für jeden Satz von Standards, Kontrollen und Proben wurde durch eine Standardkurve berechnet. Computerbasierte Kurvenanpassungs-Statistiksoftware wurde verwendet. Die Spitzenabsorption und die Fläche unter der Kurve wurden berücksichtigt, um die Stabilität der pharmakologischen Integration zu bestimmen. Bekannte Proben von Isosorbiddinitrat und Misoprostol wurden zu 100 % Glycerin gegeben, um die Gellösung herzustellen. Die Reagenzien hatten Endkonzentrationen von entweder 80 mg Isosorbiddinitrat in 1,5 ml Gellösung oder 100 Mikrogramm Misoprostol in derselben Darreichungsform.

Beide Lösungen wurden in Spritzen verpackt, die das gleiche Aussehen hatten, um den Arzt, den Patienten und den Forscher zu verblinden. Der Apotheker war der einzige Teilnehmer, der den Inhalt der Spritzen kannte. Vier Spritzen wurden in einen undurchsichtigen und versiegelten Umschlag gelegt, der fortlaufend mit einer eindeutigen Studiennummer nummeriert war. Die Umschläge wurden von dem Arzt geöffnet, der den Inhalt der Spritze applizierte, wobei die Verabreichung alle 3 Stunden gemäß der vorherigen Auswahl und zufälligen Zuweisung von Patienten wiederholt wurde. Der gesamte "Vorrat" an Reagenzien blieb für einen Zeitraum von 20 Tagen stabil und wurde vor der Verwendung bei Raumtemperatur (18–25°C) gehalten.

Die Berechnung der Stichprobengröße basierte auf dem Cox-Regressionsmodell unter Verwendung des Risikoquotienten (log Hazard Ratio) und eines 95-%-Konfidenzintervalls (95-%-KI).17 Um eine Power (Überlegenheit der klinischen Studie) von 80 % und einen α-Wert von 0,05 zu erreichen, mit einer Standardabweichung von 0,5 und unter der Annahme, dass 25 % aller Frauen keine Wehen einleiten, ist die geschätzte Stichprobengröße erforderlich für die Studie umfasste 60 Patienten (30 in jedem Arm).

Alle kontinuierlichen Variablen wurden unter Verwendung von Histogrammen und den Maßen der zentralen Tendenz zusammengefasst, bevor die statistischen Analysen durchgeführt wurden. Die statistischen Analysen wurden unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests, des exakten Fisher-Tests und des Mantel-Haenszel-Tests und gegebenenfalls des Student-t-Tests durchgeführt. Der Shapiro-Wilk-Test wurde verwendet, um die Normalität der Daten zu verifizieren. Um das zeitliche Ereignis der Geburtseinleitung nach IUFD zu modellieren, wurde die Cox-Regression verwendet, wobei die Kovariaten Alter der Mutter, Größe und Gewicht des Fötus und Schwangerschaftswochen kontrolliert wurden. Die Proportional-Hazards-Annahme wurde unter Verwendung der beiden graphischen Linien bewertet, die den Überlebenskurven (kein Kreuzen) und den Log-Log-Plots in der Abbildung entsprachen. Atem- und Herzfrequenz, Temperatur (oral gemessen) sowie systolischer und diastolischer Blutdruck (mittels Blutdruckmessung aufgezeichnet) wurden zu Studienbeginn und alle 3 Stunden bis zum Ende der Studie bestimmt. Relative Risiken (RRs) und 95 %-KIs wurden unter Verwendung einer bivariaten Analyse geschätzt, einschließlich nicht schwerwiegender unerwünschter Ereignisse in den Behandlungsgruppen. Das zurechenbare Risiko wurde berechnet, um die Wahrscheinlichkeit des Gesamtrisikos jeder Nebenwirkung zu bestimmen, die bei der Anwendung von Isosorbiddinitrat oder Misoprostol beobachtet wurde. Alle Tests waren zweiseitig, und Ergebnisse mit Werten von p < 0,05 wurden als statistisch signifikant betrachtet.