Gestione medica della morte intrauterina tardiva. (INPer)

È stato condotto uno studio clinico prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato (RCT) per confrontare l'efficacia e la sicurezza clinica dell'induzione del travaglio utilizzando la combinazione di isosorbide dinitrato-ossitocina (braccio sperimentale, X = 1) rispetto a misoprostolo-ossitocina (braccio standard, X = 0). Il risultato principale dello studio è stato il tasso di successo dell'espulsione fetale entro 15 ore, mentre l'intervallo medio di induzione della somministrazione ha definito il risultato secondario. Un totale di 60 donne con gravidanze superiori alle 20 settimane di gestazione sono state sottoposte all'evacuazione fetale. Abbiamo definito la morte fetale intrauterina tardiva (IUFD) come bambini senza segni di vita nell'utero dopo 20 settimane complete di gravidanza. L'approvazione per condurre lo studio è stata ottenuta dai comitati etici del consiglio istituzionale di entrambi gli ospedali. Tutti i partecipanti sono stati informati sugli obiettivi dello studio ed è stato richiesto il consenso informato. Sono state incluse le pazienti con le seguenti caratteristiche: cervice chiusa senza evidenza di dilatazione cervicale o attività uterina al basale, punteggio A Bishop <5, con membrane intatte, gestazione maggiore o uguale a 20 settimane stabilita dalla data delle mestruazioni o da fetometria ed ecografia -confermato in ritardo IUFD. Questo studio non ha incluso la gestione medica di gravidanze multiple, IUFD dopo feticidio tardivo o la gestione di condizioni mediche specifiche associate ad un aumento del rischio di IUFD o pazienti con una storia di ipertensione, insieme a donne con una storia di emorragia antepartum inspiegabile , distocia pelvica o qualsiasi altra controindicazione in cui sono stati utilizzati farmaci. I pazienti sono stati assegnati attraverso un generatore computazionale di numeri casuali a ricevere isosorbide dinitrato o misoprostolo. L'assegnazione ai gruppi era predeterminata e disposta in ordine numerico. Tutti i partecipanti sono stati sottoposti a un esame vaginale dalla stessa persona, che era all'oscuro dell'assegnazione del trattamento. I farmaci sono stati somministrati nel fornice posteriore e l'attività cervicale è stata valutata al basale e ogni 3 ore per monitorare qualsiasi cambiamento in base al punteggio Bishop.

Se le condizioni cervicali non sono cambiate dopo l'applicazione del trattamento, i partecipanti hanno ricevuto una nuova dose, senza superare le 4 dosi, per facilitare la maturazione cervicale. Una volta raggiunto un punteggio Bishop superiore a 7, l'ossitocina è stata infusa in una soluzione elettrolitica bilanciata iniziando con una velocità di infusione di 2 milliunità internazionali al minuto (mIU/min) e raddoppiando la dose ogni 15 minuti. Il tempo di induzione del travaglio dalla prima applicazione del farmaco all'espulsione del feto è stato determinato con un cronometro digitale. I segni vitali di ogni donna sono stati verificati per determinare che fosse in condizioni stabili e ha dimostrato stabilità emodinamica come requisito per l'applicazione di una nuova dose. Durante questo periodo, i dati e le informazioni mediche sono stati raccolti su carta e successivamente inseriti in un database computazionale. I partecipanti sono rimasti a riposo durante la valutazione degli effetti avversi, come mal di testa, dolore addominale, dolore pelvico, mal di schiena, nausea, vertigini e vomito. La mancanza di attività cervicale dopo 4 dosi di farmaco è stata considerata un fallimento del trattamento.

È stata preparata una soluzione base di isosorbide dinitrato e misoprostolo per ottenere una concentrazione di 20 microgrammi per millilitro (mcg/mL) in una soluzione di lattosio al 10%. Le diluizioni seriali sono state eseguite utilizzando concentrazioni note nella soluzione tampone di fase mobile (150 g di acetato di ammonio e 11,5 mL di acido acetico glaciale in 1 L di acqua), metanolo e acqua in una proporzione di 350:100:550, rispettivamente. La concentrazione di entrambi i farmaci è stata determinata utilizzando uno spettrofotometro a luce ultravioletta (UV) a lambda 220 nm e un filtro di riferimento di lambda 278 nm. L'assorbanza media per ciascun set di standard, controlli e campioni è stata calcolata mediante una curva di trama standard. È stato impiegato un software statistico di adattamento della curva basato su computer. L'assorbimento di picco e l'area sotto la curva sono stati presi in considerazione per determinare la stabilità dell'integrazione farmacologica. Campioni noti di isosorbide dinitrato e misoprostolo sono stati aggiunti a glicerina al 100% per preparare la soluzione in gel. I reagenti avevano concentrazioni finali di 80 mg di isosorbide dinitrato in 1,5 ml di soluzione gel o 100 microgrammi di misoprostolo nella stessa presentazione.

Entrambe le soluzioni sono state confezionate in siringhe che avevano lo stesso aspetto allo scopo di mantenere cieco il medico, il paziente e il ricercatore. Il farmacista era l'unico partecipante che conosceva il contenuto delle siringhe. Quattro siringhe sono state poste in una busta opaca e sigillata numerata consecutivamente con un numero di studio univoco. Le buste sono state aperte dal medico che ha applicato il contenuto della siringa, ripetendo la somministrazione ogni 3 ore secondo la precedente selezione ed assegnazione casuale dei pazienti. L'intero "stock" di reagenti è rimasto stabile per un periodo di 20 giorni ed è stato mantenuto a temperatura ambiente (18-25°C) prima dell'uso.

Il calcolo della dimensione del campione è stato basato sul modello di regressione di Cox utilizzando il quoziente di rischio (log Hazard Ratio) e un intervallo di confidenza al 95% (95% CI).17 Per raggiungere una potenza (superiorità della sperimentazione clinica) dell'80% e un valore α di 0,05, con una deviazione standard di 0,5 e nell'ipotesi che il 25% di tutte le donne non riuscirà a indurre il travaglio, la dimensione stimata del campione richiesta per il studio è stato di 60 pazienti (30 in ciascun braccio).

Tutte le variabili continue sono state riassunte utilizzando gli istogrammi e le misure di tendenza centrale prima di condurre le analisi statistiche. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il test del chi-quadrato, il test esatto di Fisher e il test di Mantel-Haenszel e il test t di Student quando appropriato. Per verificare la normalità dei dati è stato utilizzato il test di Shapiro-Wilk. Per modellare l'evento temporale dell'induzione del travaglio dopo IUFD, è stata utilizzata la regressione di Cox, controllando le covariate età materna, dimensioni e peso del feto e settimane di gestazione. L'ipotesi dei rischi proporzionali è stata valutata utilizzando le due linee rappresentate graficamente, che corrispondevano alle curve di sopravvivenza (assenza di attraversamento) e ai grafici log-log nella figura. La frequenza respiratoria e cardiaca, la temperatura (misurata per via orale) e la pressione arteriosa sistolica e diastolica (registrata mediante sfigmomanometria) sono state determinate al basale e ogni 3 ore fino al termine dello studio. I rischi relativi (RR) e gli IC al 95% sono stati stimati utilizzando l'analisi bivariata, inclusi gli eventi avversi non gravi tra i gruppi di trattamento. Il rischio attribuibile è stato calcolato per determinare la probabilità del rischio totale di ciascun effetto avverso osservato con l'uso di isosorbide dinitrato o misoprostolo. Tutti i test erano a due code e i risultati con valori di p <0,05 sono stati considerati statisticamente significativi.