Postępowanie medyczne w przypadku późnej śmierci wewnątrzmacicznej. (INPer)

Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą (RCT) w celu porównania skuteczności i bezpieczeństwa klinicznego indukcji porodu za pomocą połączenia diazotanu izosorbidu i oksytocyny (grupa eksperymentalna, X = 1) w porównaniu z mizoprostolem i oksytocyną (ramię standardowe, X = 0). Głównym wynikiem badania był odsetek powodzeń wydalenia płodu w ciągu 15 godzin, natomiast średni odstęp czasu między indukcją podawania określał wynik drugorzędny. W sumie 60 kobiet z ciążami dłuższymi niż 20 tygodni zostało skierowanych na ewakuację płodu. Późną wewnątrzmaciczną śmierć płodu (IUFD) zdefiniowaliśmy jako noworodki bez oznak życia w macicy po 20 pełnych tygodniach ciąży. Zgodę na przeprowadzenie badania uzyskano od instytucjonalnych komisji etycznych obu szpitali. Wszyscy uczestnicy zostali poinformowani o celach badania i wymagana była świadoma zgoda. Włączono pacjentki z następującymi cechami: zamknięta szyjka macicy bez oznak rozwarcia szyjki macicy lub wyjściowej czynności macicy, punktacja wg skali Bishopa <5, z nienaruszonymi błonami płodowymi, ciąża dłuższa lub równa 20 tygodniom ustalona na podstawie daty miesiączki lub fetometrii i ultrasonografii -potwierdzona późna IUFD. Badanie to nie obejmowało postępowania medycznego w ciążach mnogich, IUFD po późnym zabójstwie płodu ani postępowania w określonych stanach chorobowych związanych ze wzrostem ryzyka IUFD lub pacjentek z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie oraz kobiet z niewyjaśnionym krwotokiem przedporodowym w wywiadzie , dystocja miednicy lub inne przeciwwskazania do stosowania leków. Pacjenci zostali przydzieleni za pomocą obliczeniowego generatora liczb losowych do otrzymywania diazotanu izosorbidu lub mizoprostolu. Przydział do grup był z góry określony i uporządkowany w kolejności numerycznej. Wszystkie uczestniczki zostały poddane badaniu pochwy przez tę samą osobę, która nie znała przydziału leczenia. Leki podawano w sklepieniu tylnym, a czynność szyjki macicy oceniano na początku badania i co 3 godziny w celu monitorowania wszelkich zmian w oparciu o punktację Bishopa.

Jeśli stan szyjki macicy nie zmienił się po zastosowaniu leczenia, uczestniczki otrzymywały nową dawkę, nie przekraczając 4 dawek, aby ułatwić dojrzewanie szyjki macicy. Po uzyskaniu wyniku w skali Bishopa powyżej 7, oksytocynę podawano we wlewie w zrównoważonym roztworze elektrolitów, rozpoczynając od szybkości wlewu 2 milijednostek międzynarodowych na minutę (mIU/min) i podwajając dawkę co 15 minut. Czas indukcji porodu od pierwszej aplikacji leku do wydalenia płodu określono za pomocą stopera cyfrowego. Parametry życiowe każdej kobiety zostały zweryfikowane w celu ustalenia, czy jest ona w stabilnym stanie i wykazała stabilność hemodynamiczną jako warunek zastosowania nowej dawki. W tym czasie dane i informacje medyczne były gromadzone na papierze, a następnie wprowadzane do obliczeniowej bazy danych. Uczestnicy pozostawali w spoczynku podczas oceny działań niepożądanych, takich jak ból głowy, ból brzucha, ból miednicy, ból dolnej części pleców, nudności, zawroty głowy i wymioty. Brak czynności szyjki macicy po podaniu 4 dawek leku uznano za niepowodzenie leczenia.

Przygotowano roztwór zasadowy diazotanu izosorbidu i mizoprostolu w celu uzyskania stężenia 20 mikrogramów na mililitr (μg/ml) w 10% roztworze laktozy. Wykonano seryjne rozcieńczenia stosując znane stężenia w roztworze buforowym fazy ruchomej (150 g octanu amonu i 11,5 ml lodowatego kwasu octowego na 1 l wody), metanolu i wodzie w proporcji odpowiednio 350:100:550. Stężenie obu leków określono za pomocą spektrofotometru światła ultrafioletowego (UV) przy długości fali lambda 220 nm i filtru referencyjnego lambda 278 nm. Średnią absorbancję dla każdego zestawu standardów, kontroli i próbek obliczono za pomocą standardowej krzywej wykresu. Zastosowano komputerowe oprogramowanie statystyczne dopasowujące krzywą. W celu określenia stabilności integracji farmakologicznej wzięto pod uwagę absorpcję piku i pole pod krzywą. Znane próbki diazotanu izosorbidu i mizoprostolu dodano do 100% gliceryny w celu przygotowania roztworu żelu. Odczynniki miały końcowe stężenie 80 mg diazotanu izosorbidu w 1,5 ml roztworu żelu lub 100 mikrogramów mizoprostolu w tej samej postaci.

Oba roztwory były pakowane w strzykawki o takim samym wyglądzie, aby lekarz, pacjent i badacz byli zaślepieni. Farmaceuta był jedynym uczestnikiem, który znał zawartość strzykawek. Cztery strzykawki umieszczono w nieprzezroczystej i zapieczętowanej kopercie kolejno ponumerowanej unikalnym numerem badania. Koperty otwierał lekarz, który aplikował zawartość strzykawki, powtarzając podanie co 3 godziny zgodnie z wcześniejszą selekcją i losowym przydziałem pacjentów. Cały „zapas” odczynników pozostawał stabilny przez okres 20 dni i przed użyciem był utrzymywany w temperaturze pokojowej (18-25°C).

Obliczenie wielkości próby oparto na modelu regresji Coxa z wykorzystaniem ilorazu ryzyka (log Hazard Ratio) i 95% przedziału ufności (95% CI).17 Aby osiągnąć moc (wyższość badania klinicznego) 80% i wartość α 0,05, przy odchyleniu standardowym 0,5 i przy założeniu, że 25% wszystkich kobiet nie wywoła porodu, oszacowana wielkość próby wymagana do badanie obejmowało 60 pacjentów (po 30 w każdym ramieniu).

Wszystkie zmienne ciągłe podsumowano za pomocą histogramów i miar tendencji centralnej przed przeprowadzeniem analiz statystycznych. Analizy statystyczne przeprowadzono stosując test Chi-Square, dokładny test Fishera i test Mantela-Haenszela oraz test t-Studenta, jeśli było to właściwe. Do weryfikacji normalności danych zastosowano test Shapiro-Wilka. Aby modelować czasowe zdarzenie indukcji porodu po IUFD, wykorzystano regresję Coxa, kontrolując współzmienne wieku matki, wielkości i masy płodu oraz tygodni ciąży. Założenie proporcjonalnego hazardu oceniono za pomocą dwóch wykresów, które odpowiadały krzywym przeżycia (brak skrzyżowania) i wykresom log-log na rysunku. Częstość oddechów i akcji serca, temperaturę (mierzoną ustnie) oraz skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi (rejestrowane za pomocą sfigmomanometrii) określano na początku badania i co 3 godziny aż do zakończenia badania. Względne ryzyko (RR) i 95% CI zostały oszacowane przy użyciu analizy dwuwymiarowej, w tym zdarzeń niepożądanych innych niż poważne wśród leczonych grup. Obliczono ryzyko przypisane, aby określić prawdopodobieństwo całkowitego ryzyka każdego działania niepożądanego obserwowanego przy stosowaniu diazotanu izosorbidu lub mizoprostolu. Wszystkie testy były dwustronne, a wyniki, które miały wartości p < 0,05, uznano za istotne statystycznie.