Medische behandeling van late intra-uteriene dood. (INPer)

Er werd een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde klinische studie (RCT) uitgevoerd om de werkzaamheid en klinische veiligheid van het opwekken van de bevalling te vergelijken met de combinatie van isosorbidedinitraat-oxytocine (experimentele arm, X = 1) in vergelijking met misoprostol-oxytocine (standaardarm, X = 0). Het belangrijkste resultaat van de studie was het slagingspercentage van foetale uitdrijving binnen 15 uur, terwijl het gemiddelde toedieningsinductie-interval het secundaire resultaat bepaalde. In totaal werden 60 vrouwen met een zwangerschapsduur van meer dan 20 weken doorverwezen voor foetale evacuatie. We definieerden late intra-uteriene foetale dood (IUFD) als baby's zonder tekenen van leven in de baarmoeder na 20 volledige weken zwangerschap. De goedkeuring om de studie uit te voeren werd verkregen van de ethische commissies van de institutionele raad van beide ziekenhuizen. Alle deelnemers werden geïnformeerd over de doelstellingen van het onderzoek en geïnformeerde toestemming was vereist. Patiënten met de volgende kenmerken werden geïncludeerd: gesloten cervix zonder bewijs van cervicale dilatatie of baseline baarmoederactiviteit, een Bishop-score van <5, met intacte vliezen, zwangerschap langer dan of gelijk aan 20 weken vastgesteld op de datum van de menstruatie of door foetometrie en echografie -bevestigde late IUFD. Deze studie omvatte niet de medische behandeling van meerlingzwangerschappen, IUFD na late feticide of de behandeling van specifieke medische aandoeningen geassocieerd met een verhoogd risico op IUFD of patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie, samen met vrouwen met een voorgeschiedenis van onverklaarbare antepartumbloeding , bekkendystocie of andere contra-indicaties waarbij medicijnen werden gebruikt. Patiënten werden toegewezen via een computationele random number generator om isosorbidedinitraat of misoprostol te krijgen. Toewijzing aan groepen was vooraf bepaald en gerangschikt in numerieke volgorde. Alle deelnemers kregen een vaginaal onderzoek door dezelfde persoon, die blind was voor de toewijzing van de behandeling. De medicijnen werden toegediend in de fornix posterior en de cervicale activiteit werd bij aanvang en elke 3 uur geëvalueerd om eventuele veranderingen te volgen op basis van de Bishop-score.

Als de cervicale condities niet veranderden na de toepassing van de behandeling, kregen de deelnemers een nieuwe dosis, zonder de 4 doses te overschrijden, om de rijping van de baarmoederhals te vergemakkelijken. Zodra een Bishop-score van meer dan 7 was bereikt, werd oxytocine geïnfundeerd in een uitgebalanceerde elektrolytoplossing, beginnend met een infusiesnelheid van 2 milli-Internationale Eenheden per minuut (mIU/min) en een verdubbeling van de dosis elke 15 minuten. De arbeidsinductietijd vanaf de eerste toepassing van medicatie tot de uitdrijving van de foetus werd bepaald met een digitale stopwatch. De vitale functies van elke vrouw werden gecontroleerd om vast te stellen dat ze in een stabiele toestand verkeerde en hemodynamische stabiliteit vertoonde als vereiste voor het toedienen van een nieuwe dosis. Gedurende deze tijd werden de gegevens en medische informatie op papier verzameld en later ingevoerd in een computationele database. De deelnemers bleven in rust tijdens de evaluatie van bijwerkingen, zoals hoofdpijn, buikpijn, bekkenpijn, lage rugpijn, misselijkheid, duizeligheid en braken. Het ontbreken van cervicale activiteit na 4 doses medicatie werd beschouwd als falen van de behandeling.

Een basisoplossing van isosorbidedinitraat en misoprostol werd bereid om een ​​concentratie van 20 microgram per milliliter (mcg/ml) in 10% lactose-oplossing te verkrijgen. Seriële verdunningen werden uitgevoerd met behulp van bekende concentraties in bufferoplossing van de mobiele fase (150 g ammoniumacetaat en 11,5 ml ijsazijn tot 1 L water), methanol en water in een verhouding van respectievelijk 350:100:550. De concentratie van beide geneesmiddelen werd bepaald met behulp van een ultraviolet (UV) lichtspectrofotometer die afleest bij lambda 220 nm en een referentiefilter van lambda 278 nm. De gemiddelde absorptie voor elke set standaarden, controles en monsters werd berekend door middel van een standaard grafiekkromme. Computergebaseerde statistische software voor het aanpassen van curven werd gebruikt. Piekabsorptie en oppervlakte onder de curve werden in aanmerking genomen om de stabiliteit van de farmacologische integratie te bepalen. Bekende monsters van isosorbidedinitraat en misoprostol werden toegevoegd aan 100% glycerine om de geloplossing te bereiden. De reagentia hadden eindconcentraties van 80 mg isosorbidedinitraat in 1,5 ml geloplossing of 100 microgram misoprostol in dezelfde presentatie.

Beide oplossingen waren verpakt in injectiespuiten die er hetzelfde uitzagen om de arts, patiënt en onderzoeker blind te houden. De apotheker was de enige deelnemer die de inhoud van de spuiten kende. Vier injectiespuiten werden in een ondoorzichtige en verzegelde envelop geplaatst, opeenvolgend genummerd met een uniek studienummer. De enveloppen werden geopend door de arts die de inhoud van de spuit aanbracht en de toediening om de 3 uur herhaalde volgens de voorafgaande selectie en willekeurige toewijzing van patiënten. De gehele "voorraad" reagentia bleef gedurende een periode van 20 dagen stabiel en werd voor gebruik op kamertemperatuur (18-25°C) gehouden.

De berekening van de steekproefomvang was gebaseerd op het Cox-regressiemodel met gebruikmaking van het risicoquotiënt (log Hazard Ratio) en een betrouwbaarheidsinterval van 95% (95% BI).17 Om een ​​power (superioriteit van de klinische proef) van 80% en een α-waarde van 0,05 te bereiken, met een standaarddeviatie van 0,5 en in de veronderstelling dat 25% van alle vrouwen geen weeën opwekt, is de geschatte steekproefomvang die nodig is voor de proef was 60 patiënten (30 in elke arm).

Alle continue variabelen werden samengevat met behulp van histogrammen en de maten van centrale tendens voordat de statistische analyses werden uitgevoerd. De statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van de Chi-Square-test, Fisher's exact-test en de Mantel-Haenszel-test, en Student's t-test indien van toepassing. De Shapiro-Wilk-test werd gebruikt om de normaliteit van de gegevens te verifiëren. Om de tijdgebeurtenis van bevallingsinductie na IUFD te modelleren, werd Cox-regressie gebruikt, waarbij werd gecontroleerd voor de covariabelen maternale leeftijd, foetale grootte en gewicht, en weken zwangerschap. De aanname van proportionele risico's werd geëvalueerd met behulp van de twee grafische lijnen, die overeenkwamen met de overlevingscurven (afwezigheid van kruising) en de log-logplots in de figuur. Ademhalings- en hartfrequentie, temperatuur (oraal gemeten) en systolische en diastolische bloeddruk (opgenomen met behulp van sfygmomanometrie) werden bepaald bij aanvang en elke 3 uur tot het einde van de proef. Relatieve risico's (RR's) en 95% BI's werden geschat met behulp van bivariate analyse, inclusief niet-ernstige bijwerkingen tussen de behandelingsgroepen. Het toerekenbare risico werd berekend om de waarschijnlijkheid van het totale risico van elk waargenomen bijwerking bij het gebruik van isosorbidedinitraat of misoprostol te bepalen. Alle tests waren tweezijdig en resultaten met waarden van p < 0,05 werden als statistisch significant beschouwd.