Manejo Médico da Morte Intrauterina Tardia. (INPer)

Um ensaio clínico prospectivo, randomizado, duplo-cego e controlado (RCT) foi conduzido para comparar a eficácia e a segurança clínica da indução do parto usando a combinação de dinitrato de isossorbida-ocitocina (braço experimental, X = 1) em comparação com misoprostol-oxitocina (braço padrão, X = 0). O principal resultado do estudo foi a taxa de sucesso da expulsão fetal em 15 horas, enquanto o intervalo médio de indução da administração definiu o resultado secundário. Um total de 60 mulheres com gestações superiores a 20 semanas de gestação foram encaminhadas para evacuação fetal. Definimos morte fetal intrauterina tardia (DIU) como bebês sem sinais de vida no útero após 20 semanas completas de gravidez. A aprovação para conduzir o estudo foi obtida dos comitês de ética do conselho institucional de ambos os hospitais. Todos os participantes foram informados sobre os objetivos do estudo, sendo necessário o consentimento informado. Pacientes com as seguintes características foram incluídas: colo do útero fechado sem evidência de dilatação cervical ou atividade uterina basal, escore de Bishop <5, com membranas intactas, gestação maior ou igual a 20 semanas estabelecida pela data da menstruação ou por fetometria e ultrassom - IUFD tardio confirmado. Este estudo não incluiu o manejo médico de gestações múltiplas, IUFD após feticídio tardio ou o manejo de condições médicas específicas associadas a um aumento no risco de IUFD ou pacientes com histórico de hipertensão, juntamente com mulheres com histórico de hemorragia anteparto inexplicável , distocia pélvica ou qualquer outra contra-indicação onde medicamentos foram usados. Os pacientes foram designados por meio de um gerador computacional de números aleatórios para receber dinitrato de isossorbida ou misoprostol. A alocação aos grupos foi predeterminada e organizada em ordem numérica. Todos os participantes receberam um exame vaginal pela mesma pessoa, que desconhecia a alocação do tratamento. Os medicamentos foram administrados no fórnice posterior e a atividade cervical foi avaliada no início e a cada 3 horas para monitorar qualquer alteração com base no escore de Bishop.

Caso as condições cervicais não mudassem após a aplicação do tratamento, os participantes recebiam uma nova dose, sem ultrapassar 4 doses, para facilitar o amadurecimento cervical. Uma vez alcançado um escore de Bishop acima de 7, a ocitocina foi infundida em uma solução eletrolítica balanceada, começando com uma taxa de infusão de 2 miliunidades internacionais por minuto (mIU/min) e dobrando a dose a cada 15 minutos. O tempo de indução do parto desde a primeira aplicação da medicação até a expulsão do feto foi determinado com cronômetro digital. Os sinais vitais de cada mulher foram verificados para determinar que ela estava em condição estável e demonstrou estabilidade hemodinâmica como requisito para a aplicação de uma nova dose. Nesse período, os dados e informações médicas foram coletados em papel e posteriormente inseridos em um banco de dados computacional. Os participantes permaneceram em repouso durante a avaliação dos efeitos adversos, como cefaléia, dor abdominal, dor pélvica, dor lombar, náusea, tontura e vômito. A ausência de atividade cervical após 4 doses da medicação foi considerada falha terapêutica.

Uma solução básica de dinitrato de isossorbida e misoprostol foi preparada para obter uma concentração de 20 microgramas por mililitro (mcg/mL) em solução de lactose a 10%. Diluições seriadas foram realizadas usando concentrações conhecidas em solução tampão de fase móvel (150 g de acetato de amônio e 11,5 mL de ácido acético glacial para 1 L de água), metanol e água na proporção de 350:100:550, respectivamente. A concentração de ambas as drogas foi determinada usando um espectrofotômetro de luz ultravioleta (UV) com leitura em lambda 220 nm e um filtro de referência de lambda 278 nm. A absorbância média para cada conjunto de padrões, controles e amostras foi calculada por uma curva padrão. Software estatístico de ajuste de curva baseado em computador foi empregado. O pico de absorção e a área sob a curva foram levados em consideração para determinar a estabilidade da integração farmacológica. Amostras conhecidas de dinitrato de isossorbida e misoprostol foram adicionadas a 100% de glicerina para preparar a solução de gel. Os reagentes tinham concentrações finais de 80 mg de dinitrato de isossorbida em 1,5 ml de solução de gel ou 100 microgramas de misoprostol na mesma apresentação.

Ambas as soluções foram acondicionadas em seringas com a mesma aparência, com a finalidade de manter o médico, o paciente e o pesquisador cegos. O farmacêutico foi o único participante que conhecia o conteúdo das seringas. Quatro seringas foram colocadas em um envelope opaco e lacrado numerado consecutivamente com um número de estudo único. Os envelopes foram abertos pelo médico que aplicou o conteúdo da seringa, repetindo a administração a cada 3 horas conforme seleção prévia e alocação aleatória dos pacientes. Todo o "estoque" de reagentes permaneceu estável por um período de 20 dias e foi mantido em temperatura ambiente (18-25°C) antes do uso.

O cálculo do tamanho da amostra foi baseado no modelo de regressão de Cox usando o quociente de risco (log Hazard Ratio) e um intervalo de confiança de 95% (IC 95%).17 Para atingir um poder (superioridade do ensaio clínico) de 80% e um valor α de 0,05, com um desvio padrão de 0,5 e assumindo que 25% de todas as mulheres não conseguirão induzir o parto, o tamanho amostral estimado necessário para o ensaio foi de 60 pacientes (30 em cada braço).

Todas as variáveis ​​contínuas foram resumidas usando histogramas e as medidas de tendência central antes de realizar as análises estatísticas. As análises estatísticas foram realizadas por meio do teste qui-quadrado, teste exato de Fisher e teste de Mantel-Haenszel, e teste t de Student quando apropriado. O teste de Shapiro-Wilk foi utilizado para verificar a normalidade dos dados. Para modelar o evento temporal da indução do parto após IUFD, foi utilizada a regressão de Cox, controlando as covariáveis ​​idade materna, tamanho e peso fetal e semanas de gestação. A suposição de riscos proporcionais foi avaliada usando as duas linhas do gráfico, que correspondiam às curvas de sobrevivência (ausência de cruzamento) e os gráficos log-log na figura. Freqüência respiratória e cardíaca, temperatura (medida oralmente) e pressão arterial sistólica e diastólica (registradas por esfigmomanometria) foram determinadas no início e a cada 3 horas até o final do estudo. Riscos relativos (RRs) e ICs de 95% foram estimados utilizando análise bivariada, incluindo eventos adversos não graves entre os grupos de tratamento. O risco atribuível foi calculado para determinar a probabilidade de risco total de cada efeito adverso observado com o uso de dinitrato de isossorbida ou misoprostol. Todos os testes foram bicaudais e os resultados com valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.