Lékařský management pozdní intrauterinní smrti. (INPer)

Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná klinická studie (RCT) byla provedena za účelem srovnání účinnosti a klinické bezpečnosti indukce porodu pomocí kombinace isosorbiddinitrát-oxytocin (experimentální rameno, X = 1) ve srovnání s misoprostol-oxytocinem (standardní rameno, X = 0). Hlavním výsledkem studie byla úspěšnost vypuzení plodu do 15 hodin, zatímco průměrný interval indukce podávání definoval sekundární výsledek. K evakuaci plodu bylo odesláno celkem 60 žen s těhotenstvím delším než 20 týdnů. Definovali jsme pozdní intrauterinní fetální smrt (IUFD) jako děti bez známek života v děloze po 20 úplných týdnech těhotenství. Souhlas k provedení studie byl získán od etických komisí institucionální rady obou nemocnic. Všichni účastníci byli informováni o cílech studie a byl vyžadován informovaný souhlas. Zahrnuty byly pacientky s následujícími charakteristikami: uzavřený děložní čípek bez známek cervikální dilatace nebo základní děložní aktivity, Bishopovo skóre <5, s intaktní membránou, gestace delší nebo rovna 20 týdnům zjištěná datem menstruace nebo fetometrií a ultrazvukem -potvrzeno pozdní IUFD. Tato studie nezahrnovala lékařskou péči o vícečetná těhotenství, IUFD po pozdní feticidě nebo léčbu specifických zdravotních stavů spojených se zvýšeným rizikem IUFD nebo pacientů s hypertenzí v anamnéze, spolu se ženami s anamnézou nevysvětlitelného předporodního krvácení , pánevní dystokie nebo jakékoli jiné kontraindikace, kde byly použity léky. Pacienti byli přiřazeni pomocí výpočetního generátoru náhodných čísel, aby dostávali isosorbiddinitrát nebo misoprostol. Rozdělení do skupin bylo předem určeno a uspořádáno v číselném pořadí. Všichni účastníci absolvovali vaginální vyšetření stejnou osobou, která byla zaslepená, pokud jde o přidělení léčby. Léky byly podávány do zadního fornixu a cervikální aktivita byla hodnocena na začátku a každé 3 hodiny, aby se monitorovala jakákoli změna na základě Bishopova skóre.

Pokud se cervikální stav po aplikaci léčby nezměnil, účastníci dostali novou dávku, aniž by překročili 4 dávky, aby se usnadnilo dozrávání děložního čípku. Jakmile bylo dosaženo Bishopova skóre vyššího než 7, byl oxytocin podáván infuzí ve vyváženém elektrolytovém roztoku počínaje rychlostí infuze 2 mili-mezinárodní jednotky za minutu (mIU/min) a zdvojnásobováním dávky každých 15 minut. Doba vyvolání porodu od první aplikace léků do vypuzení plodu byla stanovena digitálními stopkami. U každé ženy byly ověřeny vitální funkce, aby se určilo, že je ve stabilizovaném stavu a prokázala hemodynamickou stabilitu jako požadavek pro aplikaci nové dávky. Během této doby byly údaje a lékařské informace shromážděny na papíře a později byly vloženy do počítačové databáze. Účastníci zůstávali v klidu během hodnocení nežádoucích účinků, jako jsou bolesti hlavy, bolesti břicha, pánevní bolesti, bolesti dolní části zad, nevolnost, závratě a zvracení. Nedostatek cervikální aktivity po 4 dávkách medikace byl považován za selhání léčby.

Základní roztok isosorbiddinitrátu a misoprostolu byl připraven k získání koncentrace 20 mikrogramů na mililitr (mcg/ml) v 10% roztoku laktózy. Sériová ředění byla provedena za použití známých koncentrací v roztoku pufru mobilní fáze (150 g octanu amonného a 11,5 ml ledové kyseliny octové na 1 1 vody), methanolu a vody v poměru 350:100:550, v daném pořadí. Koncentrace obou léčiv byla stanovena za použití ultrafialového (UV) světelného spektrofotometru odečítaného při lambda 220 nm a referenčního filtru lambda 278 nm. Průměrná absorbance pro každou sadu standardů, kontrol a vzorků byla vypočtena pomocí standardní křivky. Byl použit počítačový statistický software pro prokládání křivek. Vrchol absorpce a plocha pod křivkou byly brány v úvahu pro stanovení stability farmakologické integrace. Známé vzorky isosorbiddinitrátu a misoprostolu byly přidány do 100% glycerinu pro přípravu gelového roztoku. Reagencie měly konečné koncentrace buď 80 mg isosorbiddinitrátu v 1,5 ml gelového roztoku nebo 100 mikrogramů misoprostolu ve stejném balení.

Oba roztoky byly baleny do injekčních stříkaček, které měly stejný vzhled, aby lékař, pacient a výzkumník zůstali zaslepeni. Lékárník byl jediným účastníkem, který znal obsah injekčních stříkaček. Čtyři injekční stříkačky byly umístěny do neprůhledné a zatavené obálky postupně očíslované jedinečným číslem studie. Obálky otevřel lékař, který aplikoval obsah injekční stříkačky, přičemž aplikaci opakoval každé 3 hodiny podle předchozího výběru a náhodného rozdělení pacientů. Celá "zásoba" činidel zůstala stabilní po dobu 20 dnů a před použitím byla udržována při teplotě místnosti (18-25 °C).

Výpočet velikosti vzorku byl založen na Coxově regresním modelu s použitím rizikového kvocientu (log Hazard Ratio) a 95% intervalu spolehlivosti (95% CI).17 K dosažení síly (nadřazenosti klinické studie) 80 % a hodnoty α 0,05, se směrodatnou odchylkou 0,5 a za předpokladu, že 25 % všech žen selže při vyvolání porodu, je odhadovaná velikost vzorku potřebná pro studie zahrnovala 60 pacientů (30 v každé větvi).

Všechny spojité proměnné byly před provedením statistických analýz shrnuty pomocí histogramů a měření centrální tendence. Statistické analýzy byly provedeny pomocí Chi-Square testu, Fisherova exaktního testu a Mantel-Haenszelova testu a Studentova t testu, pokud to bylo vhodné. K ověření normality dat byl použit Shapiro-Wilkův test. K modelování časové události indukce porodu po IUFD byla použita Coxova regrese, která kontrolovala kovariáty mateřského věku, velikosti a hmotnosti plodu a týdnů těhotenství. Předpoklad proporcionálních rizik byl vyhodnocen pomocí dvou grafů, které odpovídaly křivkám přežití (absence křížení) a log-log grafům na obrázku. Respirační a srdeční frekvence, teplota (měřená orálně) a systolický a diastolický krevní tlak (zaznamenané pomocí sfygmomanometrie) byly stanoveny na začátku a každé 3 hodiny až do konce studie. Relativní rizika (RR) a 95% CI byly odhadnuty pomocí bivariační analýzy, včetně nezávažných nežádoucích příhod mezi léčebnými skupinami. Přiřaditelné riziko bylo vypočteno pro stanovení pravděpodobnosti celkového rizika každého nežádoucího účinku pozorovaného při použití isosorbiddinitrátu nebo misoprostolu. Všechny testy byly dvoustranné a výsledky, které měly hodnoty p < 0,05, byly považovány za statisticky významné.