Медицинское управление поздней внутриутробной смертью. (INPer)

Проспективное, рандомизированное, двойное слепое, контролируемое клиническое исследование (РКИ) было проведено для сравнения эффективности и клинической безопасности индукции родов с использованием комбинации изосорбида динитрата-окситоцина (экспериментальная группа, X = 1) по сравнению с мизопростол-окситоцином. (стандартная рука, X = 0). Основным результатом исследования была частота успешного изгнания плода в течение 15 часов, в то время как средний интервал индукции введения определял вторичный результат. В общей сложности 60 женщин со сроком беременности более 20 недель были направлены на эвакуацию плода. Мы определили позднюю внутриутробную гибель плода (ВМП) как отсутствие признаков жизни в матке после 20 полных недель беременности. Разрешение на проведение исследования было получено от этических комитетов институционального совета обеих больниц. Все участники были проинформированы о целях исследования, и требовалось информированное согласие. Были включены пациентки со следующими характеристиками: закрытая шейка матки без признаков раскрытия шейки матки или исходной активности матки, оценка по шкале Бишопа <5, наличие интактных плодных оболочек, срок беременности более или равный 20 неделям, установленный по дате менструации или по данным фетометрии и УЗИ. -подтвержденный поздний IUFD. Это исследование не включало медикаментозное ведение многоплодной беременности, внутриутробное внутриутробное зачатие после позднего фетицида или ведение конкретных заболеваний, связанных с повышенным риском внутриутробного зачатия, или пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе, а также женщин с необъяснимым дородовым кровотечением в анамнезе. , тазовая дистоция или любые другие противопоказания, при которых использовались лекарства. С помощью вычислительного генератора случайных чисел пациентам было назначено получать изосорбида динитрат или мизопростол. Распределение по группам было заранее определено и расположено в порядке номеров. Всем участницам вагинальный осмотр проводил один и тот же человек, который не знал о назначении лечения. Лекарства вводили в задний свод, а активность шейки матки оценивали исходно и каждые 3 часа для отслеживания любых изменений по шкале Бишопа.

Если состояние шейки матки не изменилось после применения лечения, участники получали новую дозу, не превышая 4 доз, для облегчения созревания шейки матки. После достижения оценки по шкале Бишопа более 7 окситоцин вводили в сбалансированном электролитном растворе, начиная со скорости инфузии 2 милли-международных единиц в минуту (мМЕ/мин) и удваивая дозу каждые 15 минут. Время индукции родов от первого применения препарата до изгнания плода определяли с помощью цифрового секундомера. Жизненно важные показатели каждой женщины были проверены, чтобы определить, что она находится в стабильном состоянии и продемонстрировала гемодинамическую стабильность как требование для применения новой дозы. За это время данные и медицинская информация были собраны на бумаге, а затем введены в вычислительную базу данных. Участники оставались в покое во время оценки побочных эффектов, таких как головная боль, боль в животе, тазовая боль, боль в пояснице, тошнота, головокружение и рвота. Отсутствие активности шейки матки после 4 доз препарата расценивали как неэффективность лечения.

Базовый раствор изосорбида динитрата и мизопростола готовили для получения концентрации 20 микрограммов на миллилитр (мкг/мл) в 10% растворе лактозы. Серийные разведения проводили с известными концентрациями в буферном растворе подвижной фазы (150 г ацетата аммония и 11,5 мл ледяной уксусной кислоты на 1 л воды), метаноле и воде в соотношении 350:100:550 соответственно. Концентрацию обоих лекарственных средств определяли с использованием спектрофотометра ультрафиолетового (УФ) света с показаниями лямбда 220 нм и контрольного фильтра лямбда 278 нм. Среднее поглощение для каждого набора стандартов, контролей и образцов рассчитывали по стандартной кривой графика. Использовали компьютерное статистическое программное обеспечение для подбора кривых. Пик абсорбции и площадь под кривой учитывали для определения стабильности фармакологической интеграции. Известные образцы изосорбида динитрата и мизопростола добавляли к 100% глицерину для приготовления раствора геля. Реагенты имели конечную концентрацию либо 80 мг изосорбида динитрата в 1,5 мл гелевого раствора, либо 100 мкг мизопростола в той же презентации.

Оба раствора были упакованы в шприцы, которые имели одинаковый внешний вид, чтобы ослепить врача, пациента и исследователя. Фармацевт был единственным участником, который знал содержимое шприцев. Четыре шприца были помещены в непрозрачный и запечатанный конверт, последовательно пронумерованный уникальным номером исследования. Конверты вскрывал врач, который наносил содержимое шприца, повторяя введение каждые 3 часа в соответствии с предварительным отбором и случайным распределением пациентов. Весь «запас» реагентов оставался стабильным в течение 20 дней и перед использованием выдерживался при комнатной температуре (18-25°С).

Расчет размера выборки был основан на регрессионной модели Кокса с использованием коэффициента риска (логарифмического отношения рисков) и 95% доверительного интервала (95% ДИ)17. Для достижения мощности (преимущества клинического испытания) 80% и значения α 0,05 при стандартном отклонении 0,5 и при допущении, что 25% всех женщин не смогут вызвать роды, расчетный размер выборки, необходимый для исследование включало 60 пациентов (по 30 в каждой группе).

Все непрерывные переменные были суммированы с использованием гистограмм и показателей центральной тенденции перед проведением статистического анализа. Статистический анализ проводили с использованием критерия хи-квадрат, точного критерия Фишера и критерия Мантеля-Хензеля, а также t-критерия Стьюдента, когда это уместно. Для проверки нормальности данных использовали критерий Шапиро-Уилка. Для моделирования индукции родов после IUFD во времени использовалась регрессия Кокса с контролем ковариатов: возраст матери, размер и вес плода, а также недели беременности. Предположение о пропорциональных рисках было оценено с использованием двух графических линий, которые соответствовали кривым выживания (отсутствие пересечения) и логарифмическим графикам на рисунке. Частота дыхания и сердечных сокращений, температура (измеряемая перорально), а также систолическое и диастолическое кровяное давление (зарегистрированное с помощью сфигмоманометрии) определялись исходно и каждые 3 часа до окончания исследования. Относительные риски (ОР) и 95% ДИ были оценены с использованием двумерного анализа, включая несерьезные нежелательные явления среди групп лечения. Атрибутивный риск был рассчитан для определения вероятности общего риска каждого нежелательного эффекта, наблюдаемого при применении изосорбида динитрата или мизопростола. Все тесты были двусторонними, и результаты со значениями p < 0,05 считались статистически значимыми.