Manejo Médico de la Muerte Intrauterina Tardía. (INPer)

Se realizó un ensayo clínico controlado (ECA) prospectivo, aleatorizado, doble ciego, para comparar la eficacia y la seguridad clínica de la inducción del parto usando la combinación de dinitrato de isosorbida-oxitocina (brazo experimental, X = 1) en comparación con misoprostol-oxitocina (brazo estándar, X = 0). El resultado principal del estudio fue la tasa de éxito de la expulsión fetal dentro de las 15 horas, mientras que el intervalo de inducción de administración promedio definió el resultado secundario. Un total de 60 mujeres con embarazos de más de 20 semanas de gestación fueron referidas para evacuación fetal. Definimos muerte fetal intrauterina tardía (IUFD, por sus siglas en inglés) como bebés sin signos de vida en el útero después de las 20 semanas completas de embarazo. La aprobación para realizar el estudio se obtuvo de los comités de ética de las juntas institucionales de ambos hospitales. Todos los participantes fueron informados sobre los objetivos del estudio y se solicitó el consentimiento informado. Se incluyeron pacientes con las siguientes características: cérvix cerrado sin evidencia de dilatación cervical o actividad uterina basal, puntuación de Bishop < 5, con membranas intactas, gestación mayor o igual a 20 semanas establecida por fecha de menstruación o por fetometría y ecografía -confirmado tarde IUFD. Este estudio no incluyó el manejo médico de embarazos múltiples, DIU después de un feticidio tardío o el manejo de condiciones médicas específicas asociadas con un aumento en el riesgo de DIU o pacientes con antecedentes de hipertensión, junto con mujeres con antecedentes de hemorragia anteparto inexplicable. , distocia pélvica o cualquier otra contraindicación donde se usaron medicamentos. Los pacientes fueron asignados a través de un generador computacional de números aleatorios para recibir dinitrato de isosorbida o misoprostol. La asignación a los grupos estaba predeterminada y dispuesta en orden numérico. A todas las participantes se les realizó un examen vaginal por la misma persona, que desconocía la asignación del tratamiento. Los medicamentos se administraron en el fórnix posterior y la actividad cervical se evaluó al inicio del estudio y cada 3 horas para controlar cualquier cambio en función de la puntuación de Bishop.

Si las condiciones cervicales no cambiaron después de la aplicación del tratamiento, las participantes recibieron una nueva dosis, sin exceder las 4 dosis, para facilitar la maduración cervical. Una vez que se alcanzó una puntuación de Bishop de más de 7, se infundió oxitocina en una solución electrolítica balanceada comenzando con una velocidad de infusión de 2 miliunidades internacionales por minuto (mUI/min) y duplicando la dosis cada 15 minutos. El tiempo de inducción del parto desde la primera aplicación de medicación hasta la expulsión del feto se determinó con un cronómetro digital. Se verificaron los signos vitales de cada mujer para determinar que se encontraba en condición estable y demostraba estabilidad hemodinámica como requisito para la aplicación de una nueva dosis. Durante este tiempo, los datos y la información médica se recopilaron en papel y luego se ingresaron en una base de datos computacional. Los participantes permanecieron en reposo durante la evaluación de los efectos adversos, como dolor de cabeza, dolor abdominal, dolor pélvico, dolor lumbar, náuseas, mareos y vómitos. La falta de actividad cervical después de 4 dosis de medicación se consideró fracaso del tratamiento.

Se preparó una solución base de dinitrato de isosorbida y misoprostol para obtener una concentración de 20 microgramos por mililitro (mcg/mL) en solución de lactosa al 10%. Se realizaron diluciones seriadas utilizando concentraciones conocidas en solución tampón de fase móvil (150 g de acetato de amonio y 11,5 mL de ácido acético glacial por 1 L de agua), metanol y agua en una proporción de 350:100:550, respectivamente. La concentración de ambos fármacos se determinó utilizando un espectrofotómetro de luz ultravioleta (UV) con lectura lambda 220 nm y un filtro de referencia lambda 278 nm. La absorbancia media para cada conjunto de estándares, controles y muestras se calculó mediante una curva gráfica estándar. Se empleó software estadístico de ajuste de curvas basado en computadora. Se tuvieron en cuenta la absorción máxima y el área bajo la curva para determinar la estabilidad de la integración farmacológica. Se agregaron muestras conocidas de dinitrato de isosorbida y misoprostol a glicerina al 100 % para preparar la solución de gel. Los reactivos tenían concentraciones finales de 80 mg de dinitrato de isosorbida en 1,5 ml de solución de gel o 100 microgramos de misoprostol en la misma presentación.

Ambas soluciones fueron envasadas en jeringas de la misma apariencia con el fin de mantener ciegos al médico, paciente e investigador. El farmacéutico era el único participante que conocía el contenido de las jeringas. Se colocaron cuatro jeringas en un sobre opaco y sellado, numeradas consecutivamente con un único número de estudio. Los sobres fueron abiertos por el médico que aplicó el contenido de la jeringa, repitiendo la administración cada 3 horas según la previa selección y asignación aleatoria de los pacientes. Todo el "stock" de reactivos permaneció estable durante un período de 20 días y se mantuvo a temperatura ambiente (18-25°C) antes de su uso.

El cálculo del tamaño de la muestra se basó en el modelo de regresión de Cox utilizando el cociente de riesgo (log Hazard Ratio) y un intervalo de confianza del 95% (IC del 95%)17. Para alcanzar una potencia (superioridad del ensayo clínico) del 80 % y un valor de α de 0,05, con una desviación estándar de 0,5 y bajo el supuesto de que el 25 % de todas las mujeres no lograrán inducir el parto, el tamaño de muestra estimado necesario para el ensayo fue de 60 pacientes (30 en cada brazo).

Todas las variables continuas se resumieron utilizando histogramas y las medidas de tendencia central antes de realizar los análisis estadísticos. Los análisis estadísticos se realizaron mediante la prueba de Chi-Cuadrado, la prueba exacta de Fisher y la prueba de Mantel-Haenszel, y la prueba t de Student cuando correspondía. Se utilizó la prueba de Shapiro-Wilk para verificar la normalidad de los datos. Para modelar el evento temporal de la inducción del trabajo de parto después de la DIU, se utilizó la regresión de Cox, controlando las covariables edad materna, tamaño y peso fetal y semanas de gestación. El supuesto de riesgos proporcionales se evaluó usando las dos líneas graficadas, que correspondían a las curvas de supervivencia (ausencia de cruce) y las gráficas logarítmicas en la figura. La frecuencia respiratoria y cardíaca, la temperatura (medida por vía oral) y las presiones arteriales sistólica y diastólica (registradas mediante esfigmomanometría) se determinaron al inicio del estudio y cada 3 horas hasta que finalizó el ensayo. Los riesgos relativos (RR) y los IC del 95 % se calcularon utilizando un análisis bivariado, incluidos los eventos adversos no graves entre los grupos de tratamiento. Se calculó el riesgo atribuible para determinar la probabilidad de riesgo total de cada efecto adverso observado con el uso de dinitrato de isosorbida o misoprostol. Todas las pruebas fueron de dos colas y los resultados que tuvieron valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.