单剂量和多剂量给药后氨苯砜在白细胞中的药代动力学和分布

氨苯砜（二氨基二苯砜，DDS）于 1908 年由 Emil Fromm 和 Jakob Wittmann 在弗莱堡（德国）合成。 1937 年，在实验诱导的小鼠感染中发现了氨苯砜的抗炎效力。 自 1941 年以来，氨苯砜（如 Promin®）在麻风病治疗中取得了巨大成功。 氨苯砜是治疗麻风病的中流砥柱，是世界卫生组织 (WHO) 建议的多药治疗方案的组成部分之一。

1950年，Esteves和Brandão证实了该药对杜林疱疹样皮炎患者的疗效。 英国的 Sneddon 和 Wilkinson 报告了一名角膜下脓疱病患者因氨苯砜引起的病情缓解。 1960年Winkelmann和Roth首先报道了氨苯砜治疗寻常型天疱疮的疗效。

口服后，氨苯砜几乎完全从胃肠道吸收，生物利用度达86%以上。 在 50 mg 和 300 mg 之间的单次剂量后 2-8 小时内达到 0.63 和 4.82 mg/l 之间的最大血清浓度。 在稳态下，血清浓度在 3.26 mg/l 和 1.95 mg/l 之间波动，长期使用 100 mg 氨苯砜每天一次 (s.i.d.)。

氨苯砜分布到所有器官，它穿过血脑屏障和胎盘，并在母乳中检测到。

大约 20% 的氨苯砜以原形排泄到尿液中，70-85% 以水溶性代谢物的形式排出，还有少量在粪便中排出。

氨苯砜在肝脏和活化的多态性中性粒细胞 (PMN) 和/或单核细胞中几乎完全代谢。 肝脏中的主要代谢途径是多态性 N-乙酰转移酶 2 (NAT2) 的 N-乙酰化和细胞色素 P-450 (CYP) 酶的 N-氧化。 主要代谢物是单乙酰氨苯砜 (MADDS) 和氨苯砜羟胺 (DDS-NOH)。 氨苯砜经历肠肝循环。

MADDS 也经历了显着的脱乙酰化。 在口服氨苯砜或 MADDS 后数小时内乙酰化和脱乙酰化之间达到恒定平衡。 乙酰化比率显示出较大的个体间差异，范围从 0.1 到 2.0。 这些比率显示双峰分布模式。

乙酰化不是氨苯砜整体消除的决速步骤。 尿液中排出的 MADDS 量非常低，因为它在排泄到尿液中之前主要脱乙酰化为氨苯砜。 在慢乙酰化剂 (SA) 和快速乙酰化剂 (RA) 之间，氨苯砜血清浓度和氨苯砜的任何药代动力学参数都没有差异。 此外，两种乙酰化表型的治疗反应相同。

然而，MADDS 及其共轭衍生物的排泄在 RA 中较高。 因此，氨苯砜可用于确定 NAT2 表型，即使这些代谢物仅占剂量的很小一部分。

MADDS 与血浆蛋白高度结合 (> 98%)，比氨苯砜紧密约 20-25 倍。 据推测，小部分未结合的 MADDS 及其与血浆蛋白的强结合是其在红细胞中可用性低的原因（红细胞/血浆比率 = 0.33）。 紧密的蛋白质结合也是代谢物肾小球滤过率低的原因；因此 MADDS 的半衰期约为 20-25 小时，与氨苯砜类似。

微粒体 N-羟基化是氨苯砜的第二个主要代谢途径，似乎与药物的血液学副作用有关。 然而，文献中关于游离和共轭 DDS-NOH 排泄的数据差异很大。 没有关于羟基化 MADDS 化合物排泄的可靠信息。

就氨苯砜的功效和安全性而言，最重要的是 DDS-NOH 的产生，它也发生在由活化的 PMN 介导的皮肤发炎病变中。 因此，多年来，氨苯砜成为治疗杜林疱疹样皮炎、Sneddon-Wilkinson-综合征以及进一步的大疱性自身免疫性皮肤病的一线药物。 最近发现，DDS-NOH 的形成在体外主要受 CYP2C9 的控制。(Lit.) 由于已知的 CYP2C9 基因多态性（约 4-6% 是弱代谢者，PM），药物在大疱性自身免疫性皮肤病中的疗效可能取决于患者的代谢者状态。

研究人员假设，与作为 CYP2C9 的 PM (PM) 的 NAT2 (RA) 快速乙酰化相比，作为 NAT2 (SA) 的慢乙酰化者但 CYP2C9 (EM) 的广泛代谢者的受试者可能形成显着更高水平的活性代谢物 DDS-NOH .