Farmakokinetika a distribuce dapsonu v leukocytech po podání jedné a více dávek

Dapsone (diamino difenylsulfon, DDS) byl syntetizován Emil Fromm a Jakob Wittmann ve Freiburgu (Německo) v roce 1908. V roce 1937 byla objevena protizánětlivá účinnost dapsonu u experimentálně vyvolaných infekcí u myší. Od roku 1941 se dapson (jako Promin®) s velkým úspěchem používá při léčbě lepry. Dapsone je základem léčby lepry a je jednou ze složek multidrogového režimu doporučeného Světovou zdravotnickou organizací (WHO).

V roce 1950 Esteves a Brandão potvrdili účinnost léku u pacientů s dermatitis herpetiformis Duhring. Sneddon a Wilkinson v Anglii hlásili remisi způsobenou dapsonem u pacienta se subkorneální pustulózou. Účinnost dapsonu při léčbě pemphigus vulgaris byla původně popsána Winkelmannem a Rothem v roce 1960.

Po perorálním podání je dapson téměř úplně absorbován z gastrointestinálního traktu s biologickou dostupností více než 86 %. Maximálních sérových koncentrací mezi 0,63 a 4,82 mg/l je dosaženo během 2-8 hodin po jednotlivých dávkách mezi 50 mg a 300 mg. V ustáleném stavu kolísá sérová koncentrace mezi 3,26 mg/la 1,95 mg/l chronické léčbě 100 mg dapsonu jednou denně (s.i.d.).

Dapson je distribuován do všech orgánů, prochází hematoencefalickou bariérou a placentou a je detekován v mateřském mléce.

Asi 20 % dapsonu je vylučováno v nezměněné podobě do moči, 70-85 % jako ve vodě rozpustné metabolity navíc k malému množství ve stolici.

Dapson je téměř úplně metabolizován v játrech a v aktivovaných polymorfních neutrofilech (PMN) a/nebo mononukleárních buňkách. Hlavní metabolickou cestou v játrech je N-acetylace polymorfní N-acetyltransferázou 2 (NAT2) a N-oxidace enzymy cytochromu P-450 (CYP). Hlavními metabolity jsou monoacetyl-dapson (MADDS) a dapson hydroxylamin (DDS-NOH). Dapson prochází enterohepatální cirkulací.

MADDS také podléhá významné deacetylaci. Konstantní rovnováhy mezi acetylací a deacetylací je dosaženo během několika hodin po perorálním podání buď dapsonu nebo MADDS. Acetylační poměr vykazuje velkou interindividuální variaci v rozmezí od 0,1 do 2,0. Tyto poměry ukazují bimodální distribuční vzorec.

Acetylace není krokem určujícím rychlost v celkové eliminaci dapsonu. Množství MADDS vylučovaného močí je velmi nízké, protože je před vylučováním do moči z velké části deacetylován na dapson. Mezi pomalými acetylátory (SA) a rychlými acetylátory (RA) nejsou žádné rozdíly ani v sérových koncentracích dapsonu, ani ve farmakokinetických parametrech dapsonu. Také terapeutická odpověď je stejná u obou acetylátorových fenotypů.

Vylučování MADDS i jeho konjugovaných derivátů je však u RA vyšší. Proto lze dapson použít pro stanovení fenotypu NAT2, i když tyto metabolity představují pouze velmi malý zlomek dávky.

MADDS se silně váže na plazmatické proteiny (> 98 %), asi 20-25krát pevněji než dapson. Malá frakce nenavázaného MADDS a jeho silná vazba na plazmatické proteiny jsou pravděpodobně důvodem jeho nízké dostupnosti v erytrocytech (poměr erytrocyty/plazma = 0,33). Pevná vazba na proteiny je také důvodem nízké rychlosti glomerulární filtrace metabolitu; proto je poločas pro MADDS přibližně 20-25 hodin, podobně jako pro dapson.

Mikrosomální N-hydoxylace je druhou hlavní metabolickou cestou dapsonu, která se zdá být spojena s hematologickými vedlejšími účinky léku. Údaje o vylučování volného a konjugovaného DDS-NOH se však v literatuře značně liší. Nejsou dostupné žádné spolehlivé informace o vylučování hydroxylovaných sloučenin MADDS.

Z hlediska účinnosti a bezpečnosti dapsonu je nejdůležitější generování DDS-NOH, k němuž dochází také u zánětlivých lézí kůže zprostředkovaných aktivovaným PMN. Dapson se tak v průběhu let stal lékem první volby v léčbě dermatitis herpetiformis Duhring, Sneddon-Wilkinsonův syndrom a další bulózní autoimunitní dermatózy. V poslední době bylo zjištěno, že tvorba DDS-NOH je hlavně pod kontrolou CYP2C9 in-vitro.(Lit.) Vzhledem ke známým polymorfismům genu CYP2C9 (asi 4-6 % jsou pomalí metabolizátoři, PM) může být účinnost léku u bulózních autoimunitních dermatóz závislá na stavu metabolizátoru pacientů.

Výzkumníci předpokládají, že subjekty, které jsou pomalými acetylátory NAT2 (SA), ale extenzivními metabolizátory CYP2C9 (EM), mohou tvořit významně vyšší hladiny aktivního metabolitu DDS-NOH než rychlé acetylátory NAT2 (RA), což je PM CYP2C9 (PM). .