Farmakokinetyka i dystrybucja dapsonu w leukocytach po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych

Dapson (diaminodifenylosulfon, DDS) został zsyntetyzowany przez Emila Fromma i Jakoba Wittmanna we Freiburgu (Niemcy) w 1908 roku. W 1937 roku odkryto przeciwzapalną moc dapsonu w eksperymentalnie wywołanych infekcjach u myszy. Od 1941 roku dapson (jako Promin®) jest z powodzeniem stosowany w terapii trądu. Dapson jest podstawą leczenia trądu, będąc jednym ze składników wielolekowego schematu zalecanego przez Światową Organizację Zdrowia (WHO).

W 1950 roku Esteves i Brandão potwierdzili skuteczność leku u pacjentów z opryszczkowym zapaleniem skóry Duhringa. Sneddon i Wilkinson w Anglii opisali remisję wywołaną przez dapson u pacjenta z podrogową krostowicą. Skuteczność dapsonu w leczeniu pęcherzycy zwykłej została po raz pierwszy opisana przez Winkelmanna i Rotha w 1960 roku.

Po podaniu doustnym dapson jest prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego z biodostępnością powyżej 86%. Maksymalne stężenia w surowicy od 0,63 do 4,82 mg/l osiągane są w ciągu 2-8 godzin po podaniu pojedynczych dawek od 50 mg do 300 mg. W stanie stacjonarnym stężenie w surowicy waha się od 3,26 mg/l do 1,95 mg/l przy długotrwałym leczeniu 100 mg dapsonu raz na dobę (s.i.d.).

Dapson jest rozprowadzany do wszystkich narządów, przenika przez barierę krew-mózg i łożysko oraz jest wykrywany w mleku matki.

Około 20% dapsonu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, 70-85% w postaci rozpuszczalnych w wodzie metabolitów, dodatkowo w niewielkiej ilości z kałem.

Dapson jest prawie całkowicie metabolizowany w wątrobie oraz w aktywowanych neutrofilach polimorficznych (PMN) i (lub) komórkach jednojądrzastych. Głównym szlakiem metabolicznym w wątrobie jest N-acetylacja przez polimorficzną N-acetylotransferazę 2 (NAT2) i N-oksydacja przez enzymy cytochromu P-450 (CYP). Główne metabolity to monoacetylo-dapson (MADDS) i hydroksyloamina dapsonu (DDS-NOH). Dapson podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu.

MADDS poddawany jest również znacznej deacetylacji. Stała równowaga między acetylacją i deacetylacją jest osiągana w ciągu kilku godzin po doustnym podaniu dapsonu lub MADDS. Współczynnik acetylacji wykazuje dużą zmienność międzyosobniczą, w zakresie od 0,1 do 2,0. Te stosunki pokazują bimodalny wzór dystrybucji.

Acetylacja nie jest etapem decydującym o szybkości ogólnej eliminacji dapsonu. Ilość MADDS wydalanego z moczem jest bardzo mała, ponieważ jest on w dużej mierze deacetylowany do dapsonu przed wydaleniem z moczem. Pomiędzy wolno acetylującymi (SA) i szybkimi acetylatorami (RA) nie ma różnic ani w stężeniu dapsonu w surowicy, ani w parametrach farmakokinetycznych dapsonu. Również odpowiedź terapeutyczna jest taka sama w przypadku obu fenotypów acetylatora.

Jednak wydalanie zarówno MADDS, jak i jego sprzężonych pochodnych jest wyższe w RZS. Dlatego dapson może być użyty do określenia fenotypu NAT2, mimo że te metabolity stanowią tylko bardzo mały ułamek dawki.

MADDS silnie wiąże się z białkami osocza (> 98%), około 20-25 razy silniej niż dapson. Przypuszczalnie mała frakcja niezwiązanego MADDS i jego silne wiązanie z białkami osocza są przyczyną jego niskiej dostępności w erytrocytach (stosunek erytrocytów do osocza = 0,33). Silne wiązanie z białkami jest również przyczyną niskiego współczynnika przesączania kłębuszkowego metabolitu; dlatego okres półtrwania MADDS wynosi około 20-25 godzin, podobnie jak w przypadku dapsonu.

Mikrosomalna N-hydroksylacja jest drugą główną drogą metaboliczną dapsonu, która wydaje się być związana z hematologicznymi skutkami ubocznymi leku. Jednak dane dotyczące wydalania wolnego i skoniugowanego DDS-NOH różnią się znacznie w literaturze. Nie ma wiarygodnych informacji na temat wydalania hydroksylowanych związków MADDS.

Z punktu widzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dapsonu najważniejsze jest generowanie DDS-NOH, które występuje również w zmianach zapalnych skóry za pośrednictwem aktywowanego PMN. W ten sposób z biegiem lat dapson stał się lekiem pierwszego rzutu w leczeniu opryszczkowego zapalenia skóry Duhringa, zespołu Sneddona-Wilkinsona i innych autoimmunologicznych dermatoz pęcherzowych. Ostatnio stwierdzono, że powstawanie DDS-NOH jest głównie kontrolowane in vitro przez CYP2C9. (Lit.) Ze względu na znane polimorfizmy genu CYP2C9 (około 4-6% to osoby słabo metabolizujące, PM), skuteczność leku w autoimmunologicznych dermatozach pęcherzowych może zależeć od statusu metabolizmu pacjentów.

Badacze stawiają hipotezę, że osoby, które są wolnymi acetylatorami NAT2 (SA), ale intensywnie metabolizują CYP2C9 (EM), mogą tworzyć znacznie wyższe poziomy aktywnego metabolitu DDS-NOH niż osoby szybko acetylujące NAT2 (RA) będące PM CYP2C9 (PM) .