Farmacocinética y distribución de dapsona en leucocitos después de la administración de dosis únicas y dosis múltiples

La dapsona (diaminodifenilsulfona, DDS) fue sintetizada por Emil Fromm y Jakob Wittmann en Freiburg (Alemania) en 1908. En 1937, se descubrió la potencia antiinflamatoria de la dapsona en infecciones inducidas experimentalmente en ratones. Desde 1941, la dapsona (como Promin®) se utiliza con gran éxito en el tratamiento de la lepra. La dapsona es un pilar en el tratamiento de la lepra, siendo uno de los componentes del régimen multimedicamentoso recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS).

En 1950, Esteves y Brandão confirmaron la eficacia del fármaco en pacientes con dermatitis herpetiforme de Duhring. Sneddon y Wilkinson en Inglaterra informaron una remisión causada por dapsona en un paciente con pustulosis subcórnea. La eficacia de la dapsona en el tratamiento del pénfigo vulgar fue reportada inicialmente por Winkelmann y Roth en 1960.

Después de la administración oral, la dapsona se absorbe casi por completo en el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad de más del 86 %. Las concentraciones séricas máximas entre 0,63 y 4,82 mg/l se alcanzan entre 2 y 8 horas después de dosis únicas de entre 50 mg y 300 mg. En estado estacionario, la concentración sérica fluctúa entre 3,26 mg/l y 1,95 mg/l en tratamiento crónico con 100 mg de dapsona una vez al día (s.i.d.).

La dapsona se distribuye a todos los órganos, atraviesa la barrera hematoencefálica y la placenta y se detecta en la leche materna.

Aproximadamente el 20% de la dapsona se excreta sin cambios en la orina, el 70-85% como metabolitos solubles en agua, además de una pequeña cantidad en las heces.

La dapsona se metaboliza casi por completo en el hígado y en neutrófilos polimórficos activados (PMN) y/o células mononucleares. La vía metabólica principal en el hígado es la N-acetilación por la N-acetiltransferasa polimórfica 2 (NAT2) y la N-oxidación por las enzimas del citocromo P-450 (CYP). Los principales metabolitos son monoacetil-dapsona (MADDS) y dapsona hidroxilamina (DDS-NOH). La dapsona pasa por circulación enterohepática.

MADDS también está sujeto a una desacetilación significativa. Se alcanza un equilibrio constante entre la acetilación y la desacetilación a las pocas horas de la administración oral de dapsona o MADDS. La relación de acetilación muestra una gran variación interindividual, que va de 0,1 a 2,0. Estas proporciones muestran un patrón de distribución bimodal.

La acetilación no es el paso que determina la velocidad en la eliminación general de la dapsona. La cantidad de MADDS excretada en la orina es muy baja porque se desacetila en gran medida a dapsona antes de excretarse en la orina. Entre los acetiladores lentos (SA) y los acetiladores rápidos (RA), no hay diferencias ni en las concentraciones séricas de dapsona ni en los parámetros farmacocinéticos de la dapsona. Además, la respuesta terapéutica es la misma en ambos fenotipos acetiladores.

Sin embargo, la excreción tanto de MADDS como de sus derivados conjugados es mayor en la AR. Por lo tanto, la dapsona se puede utilizar para la determinación del fenotipo NAT2 aunque estos metabolitos representen solo una fracción muy pequeña de la dosis.

MADDS se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 98 %), entre 20 y 25 veces más estrechamente que la dapsona. Presumiblemente, la pequeña fracción de MADDS libre y su fuerte unión a las proteínas plasmáticas son las razones de su baja disponibilidad en los eritrocitos (relación eritrocitos/plasma = 0,33). La unión estrecha a proteínas también es la razón detrás de la baja tasa de filtración glomerular del metabolito; por lo tanto, la vida media de MADDS es de aproximadamente 20 a 25 horas, similar a la de la dapsona.

La N-hidroxilación microsomal es la segunda ruta metabólica principal de la dapsona que parece estar asociada con los efectos secundarios hematológicos del fármaco. Sin embargo, los datos sobre la excreción de DDS-NOH libre y conjugado varían ampliamente en la literatura. No se dispone de información fiable sobre la excreción de compuestos MADDS hidroxilados.

En términos de eficacia y seguridad de la dapsona, lo más importante es la generación de DDS-NOH, que también ocurre en lesiones inflamadas de la piel mediada por PMN activado. Así, a lo largo de los años, la dapsona se convirtió en un fármaco de primera línea en el tratamiento de la dermatitis herpetiforme de Duhring, el síndrome de Sneddon-Wilkinson y otras dermatosis ampollosas autoinmunes. Más recientemente se descubrió que la formación de DDS-NOH está principalmente bajo el control de CYP2C9 in vitro. (Lit.) Debido a los polimorfismos conocidos del gen CYP2C9 (alrededor del 4-6 % son metabolizadores lentos, PM), la eficacia del fármaco en las dermatosis autoinmunes ampollosas puede depender del estado metabolizador de los pacientes.

Los investigadores plantean la hipótesis de que los sujetos que son acetiladores lentos de NAT2 (SA) pero metabolizadores extensos de CYP2C9 (EM) pueden formar niveles significativamente más altos del metabolito activo DDS-NOH que los acetiladores rápidos de NAT2 (RA) siendo PM de CYP2C9 (PM) .