Farmakokinetikk og distribusjon av Dapson i leukocytter etter administrering av enkeltdoser og multippeldoser

Dapson (diamino difenylsulfon, DDS) ble syntetisert av Emil Fromm og Jakob Wittmann i Freiburg (Tyskland) i 1908. I 1937 ble den antiinflammatoriske styrken til dapson oppdaget i eksperimentelt induserte infeksjoner hos mus. Siden 1941 har dapson (som Promin®) blitt brukt med stor suksess i behandlingen av spedalskhet. Dapsone er en bærebjelke i behandlingen av spedalskhet, og er en av komponentene i multimedikamentregimet som anbefales av Verdens helseorganisasjon (WHO).

I 1950 bekreftet Esteves og Brandão effekten av stoffet hos pasienter med dermatitt herpetiformis Duhring. Sneddon og Wilkinson i England rapporterte en remisjon forårsaket av dapson hos en pasient med subcorneal pustulose. Effekten av dapson i behandling av pemphigus vulgaris ble opprinnelig rapportert av Winkelmann og Roth i 1960.

Etter oral administrering absorberes dapson nesten fullstendig fra mage-tarmkanalen med en biotilgjengelighet på mer enn 86 %. Maksimale serumkonsentrasjoner mellom 0,63 og 4,82 mg/l oppnås innen 2-8 timer etter enkeltdoser mellom 50 mg og 300 mg. Ved steady-state svinger serumkonsentrasjonen mellom 3,26 mg/l og 1,95 mg/l kronisk behandling med 100 mg dapson én gang daglig (s.i.d.).

Dapson distribueres til alle organer, det krysser blod-hjerne-barrieren og placenta og oppdages i morsmelk.

Omtrent 20 % av dapson skilles ut uendret i urinen, 70-85 % som vannløselige metabolitter i tillegg til en liten mengde i avføring.

Dapson metaboliseres nesten fullstendig i leveren og i aktiverte polymorfe nøytrofiler (PMN) og/eller mononukleære celler. Den viktigste metabolske veien i leveren er N-acetylering av den polymorfe N-acetyltransferase 2 (NAT2) og N-oksidasjon av cytokrom P-450 (CYP) enzymer. Hovedmetabolitter er monoacetyldapson (MADDS) og dapsonhydroksylamin (DDS-NOH). Dapson gjennomgår enterohepatisk sirkulasjon.

MADDS er også utsatt for betydelig deacetylering. En konstant likevekt mellom acetylering og deacetylering oppnås innen noen få timer etter oral administrering av enten dapson eller MADDS. Acetyleringsforholdet viser en stor interindividuell variasjon, fra 0,1 til 2,0. Disse forholdene viser et bimodalt distribusjonsmønster.

Acetylering er ikke det hastighetsbestemmende trinnet i total eliminering av dapson. Mengden MADDS som skilles ut i urinen er svært lav fordi den i stor grad deacetyleres til dapson før utskillelse i urinen. Mellom langsomme acetylatorer (SA) og raske acetylatorer (RA) er det ingen forskjeller verken i dapson serumkonsentrasjoner eller noen farmakokinetiske parametere for dapson. Dessuten er den terapeutiske responsen den samme i begge acetylatorfenotyper.

Imidlertid er utskillelse av både MADDS og dets konjugerte derivater høyere ved RA. Derfor kan dapson brukes til å bestemme NAT2-fenotypen selv om disse metabolittene bare representerer en svært liten del av dosen.

MADDS er sterkt bundet til plasmaproteiner (> 98 %), omtrent 20-25 ganger tettere enn dapson. Antagelig er den lille andelen av ubundet MADDS og dens sterke binding til plasmaproteiner årsaker til den lave tilgjengeligheten i erytrocytter (erytrocytt/plasma-forhold = 0,33). Tett proteinbinding er også årsaken bak lav glomerulær filtrasjonshastighet av metabolitten; derfor er halveringstiden for MADDS ca. 20-25 timer, tilsvarende som for dapson.

Mikrosomal N-hydroksylering er den andre store metabolske ruten for dapson som ser ut til å være assosiert med hematologiske bivirkninger av stoffet. Dataene om utskillelse av fri og konjugert DDS-NOH varierer imidlertid mye i litteraturen. Ingen pålitelig informasjon er tilgjengelig om utskillelse av hydroksylerte MADDS-forbindelser.

Når det gjelder effekt og sikkerhet av dapson, er det viktigste genereringen av DDS-NOH, som også forekommer i betente lesjoner i huden som medieres av aktivert PMN. Dermed ble dapson med årene et førstelinjemedikament i behandlingen av dermatitis herpetiformis Duhring, Sneddon-Wilkinson-syndrom og ytterligere bulløse autoimmune dermatoser. Senest ble det funnet at dannelsen av DDS-NOH hovedsakelig er under kontroll av CYP2C9 in vitro.(Lit.) På grunn av kjente CYP2C9-genpolymorfismer (omtrent 4-6 % er dårlige metabolisatorer, PM), kan effekten av legemidlet ved bulløse autoimmune dermatoser være avhengig av metabolisatorstatusen til pasientene.

Etterforskerne antar at forsøkspersoner som er langsomme acetylatorer av NAT2 (SA), men omfattende metabolisatorer av CYP2C9 (EM) kan danne betydelig høyere nivåer av den aktive metabolitten DDS-NOH enn raske acetylatorer av NAT2 (RA) som er PM av CYP2C9 (PM) .