단일 용량 및 다중 용량 투여 후 백혈구에서 답손의 약동학 및 분포

Dapsone(diamino diphenyl sulphone, DDS)은 1908년 Freiburg(독일)에서 Emil Fromm과 Jakob Wittmann에 의해 합성되었습니다. 1937년, 쥐의 실험적으로 유도된 감염에서 답손의 항염증 효능이 발견되었습니다. 1941년부터 답손(Promin®)은 나병 치료에 큰 성공을 거두었습니다. Dapsone은 세계보건기구(WHO)에서 권장하는 다제 요법의 구성 요소 중 하나인 나병 치료의 주류입니다.

1950년 Esteves와 Brandão는 Duhring herpetiformis 피부염 환자에서 약물의 효능을 확인했습니다. 영국의 Sneddon과 Wilkinson은 각막하 농포증 환자에서 dapsone으로 인한 관해를 보고했습니다. 심상성 천포창 치료에 대한 dapsone의 효능은 1960년 Winkelmann과 Roth에 의해 처음 보고되었습니다.

경구 투여 후, dapsone은 86% 이상의 생체이용률로 위장관에서 거의 완전히 흡수됩니다. 0.63~4.82mg/l 사이의 최대 혈청 농도는 50mg~300mg 사이의 단회 투여 후 2-8시간 내에 달성됩니다. 정상 상태에서 혈청 농도는 하루에 한 번 100mg 답손(s.i.d.)으로 3,26mg/l와 1,95mg/l 만성 치료 사이에서 변동합니다.

답손은 모든 장기에 분포하며 혈액 뇌 장벽과 태반을 통과하며 모유에서 검출됩니다.

답손의 약 20%는 미변화체 상태로 소변으로 배설되며, 70-85%는 수용성 대사산물로 배설되며 소량은 대변으로 배설됩니다.

Dapsone은 간과 활성화된 다형성 호중구(PMN) 및/또는 단핵 세포에서 거의 완전히 대사됩니다. 간의 주요 대사 경로는 다형성 N-아세틸트랜스퍼라제 2(NAT2)에 의한 N-아세틸화 및 시토크롬 P-450(CYP) 효소에 의한 N-산화입니다. 주요 대사산물은 monoacetyl-dapsone(MADDS)과 dapsone hydroxylamine(DDS-NOH)입니다. 답손은 장간 순환을 겪는다.

MADDS는 또한 상당한 탈아세틸화를 거친다. 답손이나 MADDS를 경구 투여한 후 몇 시간 이내에 아세틸화와 탈아세틸화 사이의 일정한 평형 상태에 도달합니다. 아세틸화 비율은 0.1에서 2.0 사이의 큰 개인 간 편차를 보여줍니다. 이 비율은 바이모달 분포 패턴을 나타냅니다.

아세틸화는 전체 답손 제거에서 속도 결정 단계가 아닙니다. 소변으로 배출되는 MADDS의 양은 소변으로 배출되기 전에 dapsone으로 크게 탈아세틸화되기 때문에 매우 적습니다. 느린 아세틸화제(SA)와 급속 아세틸화제(RA) 사이에는 답손 혈청 농도나 답손의 약동학 매개변수에 차이가 없습니다. 또한, 치료 반응은 두 아세틸화기 표현형에서 동일합니다.

그러나 MADDS와 그 결합 유도체 모두의 배설은 RA에서 더 높습니다. 따라서 NAT2 표현형을 결정하는 데 dapsone을 사용할 수 있습니다.

MADDS는 dapsone보다 약 20-25배 더 단단하게 혈장 단백질에 결합합니다(> 98%). 아마도 결합되지 않은 MADDS의 작은 부분과 혈장 단백질에 대한 강력한 결합은 적혈구에서 낮은 가용성의 이유입니다(적혈구/혈장 비율 = 0.33). 단단한 단백질 결합은 또한 대사 산물의 사구체 여과율이 낮은 이유이기도 합니다. 따라서 MADDS의 반감기는 dapsone과 비슷한 약 20~25시간입니다.

Microsomal N-hydoxylation은 약물의 혈액학적 부작용과 관련이 있는 것으로 보이는 dapsone의 두 번째 주요 대사 경로입니다. 그러나 자유 및 복합 DDS-NOH의 배설에 대한 데이터는 문헌에서 매우 다양합니다. 수산화 MADDS 화합물의 배설에 대한 신뢰할 수 있는 정보는 없습니다.

답손의 효능과 안전성 측면에서 가장 중요한 것은 활성화된 PMN에 의해 ​​매개되는 피부의 염증성 병변에서도 발생하는 DDS-NOH의 생성입니다. 따라서 수년에 걸쳐 답손은 뒤링 포진성 피부염, 스네든-윌킨슨-증후군 및 추가 수포성 자가면역 피부병의 치료에서 1차 약물이 되었습니다. 가장 최근에는 DDS-NOH의 형성이 주로 체외에서 CYP2C9의 통제 하에 있다는 것이 밝혀졌습니다.(Lit.) 알려진 CYP2C9 유전자 다형성(약 4-6%는 불량 대사자, PM) 때문에 수포성 자가면역 피부병에서 약물의 효능은 환자의 대사자 상태에 따라 달라질 수 있습니다.

조사자들은 NAT2(SA)의 느린 아세틸화제이지만 CYP2C9(EM)의 광범위한 대사자인 피험자가 CYP2C9(PM)의 PM인 NAT2(RA)의 빠른 아세틸화제보다 상당히 높은 수준의 활성 대사물 DDS-NOH를 형성할 수 있다고 가정합니다. .