Dapsonin farmakokinetiikka ja jakautuminen leukosyyteissä kerta- ja usean annoksen annon jälkeen

Dapsonin (diaminodifenyylisulfoni, DDS) syntetisoivat Emil Fromm ja Jakob Wittmann Freiburgissa (Saksa) vuonna 1908. Vuonna 1937 dapsonin anti-inflammatorinen teho havaittiin kokeellisesti aiheutetuissa infektioissa hiirillä. Vuodesta 1941 lähtien dapsonia (kuten Promin®) on käytetty suurella menestyksellä spitaalin hoidossa. Dapsoni on spitaalin hoidon tukipilari, ja se on yksi Maailman terveysjärjestön (WHO) suositteleman monilääkehoidon komponenteista.

Vuonna 1950 Esteves ja Brandão vahvistivat lääkkeen tehon potilailla, joilla oli herpetiformis Duhring -dermatitis. Sneddon ja Wilkinson Englannissa raportoivat dapsonin aiheuttamasta remissiosta potilaalla, jolla oli subcorneaalinen pustuloosi. Winkelmann ja Roth raportoivat alun perin dapsonin tehosta pemphigus vulgariksen hoidossa vuonna 1960.

Oraalisen annon jälkeen dapsoni imeytyy lähes täydellisesti maha-suolikanavasta, ja sen biologinen hyötyosuus on yli 86 %. Seerumin huippupitoisuudet 0,63–4,82 mg/l saavutetaan 2–8 tunnin kuluessa 50–300 mg:n kerta-annosten jälkeen. Vakaassa tilassa seerumin pitoisuus vaihtelee välillä 3,26 mg/l ja 1,95 mg/l kroonisessa hoidossa 100 mg dapsonia kerran päivässä (s.i.d.).

Dapsoni jakautuu kaikkiin elimiin, se läpäisee veri-aivoesteen ja istukan ja erittyy äidinmaidosta.

Noin 20 % dapsonista erittyy muuttumattomana virtsaan, 70-85 % vesiliukoisina metaboliitteina sekä pieni määrä ulosteen mukana.

Dapsoni metaboloituu lähes kokonaan maksassa ja aktivoiduissa polymorfisissa neutrofiileissä (PMN) ja/tai mononukleaarisissa soluissa. Pääasiallinen aineenvaihduntareitti maksassa on N-asetylaatio polymorfisen N-asetyylitransferaasi 2:n (NAT2) toimesta ja N-hapetus sytokromi P-450 (CYP) -entsyymeillä. Tärkeimmät metaboliitit ovat monoasetyylidapsoni (MADDS) ja dapsonihydroksyyliamiini (DDS-NOH). Dapsone käy läpi enterohepaattisen verenkierron.

MADDS on myös alttiina merkittävälle deasetylaatiolle. Vakio tasapaino asetylaation ja deasetyloinnin välillä saavutetaan muutaman tunnin kuluessa joko dapsonin tai MADDS:n oraalisen annon jälkeen. Asetylaatiosuhde osoittaa suurta yksilöiden välistä vaihtelua, joka vaihtelee välillä 0,1 - 2,0. Nämä suhteet osoittavat bimodaalista jakautumismallia.

Asetylaatio ei ole nopeutta määräävä vaihe dapsonin kokonaiseliminaatiossa. Virtsaan erittyvän MADDS:n määrä on hyvin pieni, koska se deasetyloituu suurelta osin dapsoniksi ennen kuin se erittyy virtsaan. Hitaiden asetylaattoreiden (SA) ja nopeiden asetylaattoreiden (RA) välillä ei ole eroja dapsonin seerumipitoisuuksissa eikä dapsonin farmakokineettisissä parametreissa. Myös terapeuttinen vaste on sama molemmissa asetylaattorifenotyypeissä.

Sekä MADDS:n että sen konjugoitujen johdannaisten erittyminen on kuitenkin suurempi RA:ssa. Siksi dapsonia voidaan käyttää NAT2-fenotyypin määrittämiseen, vaikka nämä metaboliitit edustavat vain hyvin pientä osaa annoksesta.

MADDS sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin (> 98 %), noin 20-25 kertaa tiukemmin kuin dapsoni. Oletettavasti sitoutumattoman MADDS:n pieni osa ja sen vahva sitoutuminen plasman proteiineihin ovat syitä sen alhaiselle saatavuudelle punasoluissa (erytrosyytti/plasma-suhde = 0,33). Tiukka sitoutuminen proteiineihin on myös syy metaboliitin alhaiseen glomerulussuodatusnopeuteen; siksi MADDS:n puoliintumisaika on noin 20-25 tuntia, samanlainen kuin dapsonin.

Mikrosomaalinen N-hydroksylaatio on dapsonin toinen tärkein metabolinen reitti, joka näyttää liittyvän lääkkeen hematologisiin sivuvaikutuksiin. Tiedot vapaan ja konjugoidun DDS-NOH:n erittymisestä vaihtelevat kuitenkin suuresti kirjallisuudessa. Hydroksyloitujen MADDS-yhdisteiden erittymisestä ei ole saatavilla luotettavaa tietoa.

Dapsonin tehon ja turvallisuuden kannalta tärkein on DDS-NOH:n muodostuminen, jota esiintyy myös tulehtuneissa ihovaurioissa aktivoituneen PMN:n välittämänä. Siten dapsonista tuli vuosien mittaan ensisijainen lääke herpetiformis Duhringin, Sneddon-Wilkinsonin oireyhtymän ja muiden rakkuloiden autoimmuunidermatoosien hoidossa. Viimeksi havaittiin, että DDS-NOH:n muodostuminen on pääosin CYP2C9:n hallinnassa in vitro. (Lit.) Tunnettujen CYP2C9-geenipolymorfismien vuoksi (noin 4-6 % on heikkoja metaboloijia, PM), lääkkeen tehokkuus bulloosissa autoimmuunidermatooseissa saattaa riippua potilaiden metaboloijastatuksesta.

Tutkijat olettavat, että koehenkilöt, jotka ovat hitaita NAT2:n (SA) asetyloijia, mutta voimakkaita CYP2C9:n (EM) metaboloijia, voivat muodostaa merkittävästi korkeampia aktiivista metaboliittia DDS-NOH:ta kuin NAT2:n (RA) nopeat asetylaattorit, jotka ovat CYP2C9:n (PM) PM:ää. .