Farmacokinetiek en distributie van Dapson in leukocyten na toediening van een enkele dosis en meerdere doses

Dapson (diaminodifenylsulfon, DDS) werd in 1908 gesynthetiseerd door Emil Fromm en Jakob Wittmann in Freiburg (Duitsland). In 1937 werd de ontstekingsremmende werking van dapson ontdekt bij experimenteel geïnduceerde infecties bij muizen. Sinds 1941 wordt dapson (als Promin®) met groot succes gebruikt bij de behandeling van lepra. Dapson is een steunpilaar bij de behandeling van lepra, omdat het een van de componenten is van het multidrug-regime dat wordt geadviseerd door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).

In 1950 bevestigden Esteves en Brandão de werkzaamheid van het medicijn bij patiënten met dermatitis herpetiformis Duhring. Sneddon en Wilkinson in Engeland rapporteerden een remissie veroorzaakt door dapson bij een patiënt met subcorneale pustulose. De werkzaamheid van dapson bij de behandeling van pemphigus vulgaris werd voor het eerst gemeld door Winkelmann en Roth in 1960.

Na orale toediening wordt dapson bijna volledig geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal met een biologische beschikbaarheid van meer dan 86%. Maximale serumconcentraties tussen 0,63 en 4,82 mg/l worden bereikt binnen 2-8 uur na enkelvoudige doses tussen 50 mg en 300 mg. Bij steady-state fluctueert de serumconcentratie tussen 3,26 mg/l en 1,95 mg/l chronische behandeling met 100 mg dapson eenmaal daags (s.i.d.).

Dapson wordt gedistribueerd naar alle organen, passeert de bloed-hersenbarrière en de placenta en wordt aangetroffen in de moedermelk.

Ongeveer 20% van dapson wordt onveranderd uitgescheiden in de urine, 70-85% als in water oplosbare metabolieten en een kleine hoeveelheid in de ontlasting.

Dapson wordt bijna volledig gemetaboliseerd in de lever en in geactiveerde polymorfe neutrofielen (PMN) en/of mononucleaire cellen. De belangrijkste metabole route in de lever is N-acetylering door het polymorfe N-acetyltransferase 2 (NAT2) en N-oxidatie door cytochroom P-450 (CYP)-enzymen. De belangrijkste metabolieten zijn monoacetyldapson (MADDS) en dapsonhydroxylamine (DDS-NOH). Dapson ondergaat een enterohepatische circulatie.

MADDS wordt ook onderworpen aan aanzienlijke deacetylering. Binnen enkele uren na orale toediening van dapson of MADDS wordt een constant evenwicht tussen acetylering en deacetylering bereikt. De acetyleringsverhouding vertoont een grote interindividuele variatie, variërend van 0,1 tot 2,0. Deze verhoudingen laten een bimodaal distributiepatroon zien.

Acetylering is niet de snelheidsbepalende stap in de algehele eliminatie van dapson. De hoeveelheid MADDS die in de urine wordt uitgescheiden, is erg laag omdat het grotendeels wordt gedeacetyleerd tot dapson voordat het in de urine wordt uitgescheiden. Tussen langzame acetylators (SA) en snelle acetylators (RA) zijn er geen verschillen in serumconcentraties van dapson, noch in enige farmacokinetische parameters van dapson. Ook is de therapeutische respons in beide acetylator-fenotypen hetzelfde.

De uitscheiding van zowel MADDS als zijn geconjugeerde derivaten is echter hoger bij RA. Daarom kan dapson worden gebruikt voor de bepaling van het NAT2-fenotype, ook al vertegenwoordigen deze metabolieten slechts een zeer klein deel van de dosis.

MADDS is sterk gebonden aan plasma-eiwitten (> 98%), ongeveer 20-25 keer sterker dan dapson. Vermoedelijk zijn de kleine fractie ongebonden MADDS en zijn sterke binding aan plasma-eiwitten redenen voor de lage beschikbaarheid ervan in erytrocyten (erytrocyt/plasma-ratio = 0,33). Strakke eiwitbinding is ook de reden achter de lage glomerulaire filtratiesnelheid van de metaboliet; daarom is de halfwaardetijd voor MADDS ongeveer 20-25 uur, vergelijkbaar met die voor dapson.

Microsomale N-hydoxylering is de tweede belangrijkste metabole route van dapson die verband lijkt te houden met hematologische bijwerkingen van het geneesmiddel. De gegevens over de uitscheiding van vrij en geconjugeerd DDS-NOH variëren echter sterk in de literatuur. Er is geen betrouwbare informatie beschikbaar over de uitscheiding van gehydroxyleerde MADDS-verbindingen.

In termen van werkzaamheid en veiligheid van dapson is het meest belangrijk het genereren van DDS-NOH, dat ook voorkomt in ontstoken laesies van de huid, gemedieerd door geactiveerde PMN. Zo werd dapson in de loop der jaren een eerstelijnsmedicijn bij de behandeling van dermatitis herpetiformis Duhring, het Sneddon-Wilkinson-syndroom en andere bulleuze auto-immuundermatosen. Meest recent werd ontdekt dat de vorming van DDS-NOH voornamelijk onder controle staat van CYP2C9 in vitro.(Lit.) Vanwege de bekende CYP2C9-genpolymorfismen (ongeveer 4-6% zijn trage metaboliseerders, PM), kan de werkzaamheid van het geneesmiddel bij bulleuze auto-immuundermatosen afhankelijk zijn van de metaboliseerderstatus van de patiënten.

De onderzoekers veronderstellen dat proefpersonen die langzame acetyleerders van NAT2 (SA) zijn, maar uitgebreide metaboliseerders van CYP2C9 (EM) significant hogere niveaus van de actieve metaboliet DDS-NOH kunnen vormen dan snelle acetyleerders van NAT2 (RA), zijnde PM van CYP2C9 (PM). .