Pharmacocinétique et distribution de la dapsone dans les leucocytes après administration à dose unique et à doses multiples

La dapsone (diamino diphényl sulfone, DDS) a été synthétisée par Emil Fromm et Jakob Wittmann à Fribourg (Allemagne) en 1908. En 1937, le pouvoir anti-inflammatoire de la dapsone a été découvert dans des infections induites expérimentalement chez la souris. Depuis 1941, la dapsone (comme Promin®) est utilisée avec beaucoup de succès dans le traitement de la lèpre. La dapsone est un pilier du traitement de la lèpre, étant l'un des composants du régime multimédicamenteux conseillé par l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

En 1950, Esteves et Brandão ont confirmé l'efficacité du médicament chez les patients atteints de dermatite herpétiforme Duhring. Sneddon et Wilkinson en Angleterre ont rapporté une rémission causée par la dapsone chez un patient atteint de pustulose sous-cornéenne. L'efficacité de la dapsone dans le traitement du pemphigus vulgaris a été initialement rapportée par Winkelmann et Roth en 1960.

Après administration orale, la dapsone est presque complètement absorbée par le tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilité de plus de 86 %. Les concentrations sériques maximales comprises entre 0,63 et 4,82 mg/l sont atteintes en 2 à 8 heures après des doses uniques comprises entre 50 mg et 300 mg. A l'état d'équilibre, la concentration sérique fluctue entre 3,26 mg/l et 1,95 mg/l en traitement chronique avec 100 mg de dapsone une fois par jour (s.i.d.).

La dapsone est distribuée dans tous les organes, elle traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta et est détectée dans le lait maternel.

Environ 20 % de la dapsone est excrétée sous forme inchangée dans l'urine, 70 à 85 % sous forme de métabolites hydrosolubles et une petite quantité dans les selles.

La dapsone est presque complètement métabolisée dans le foie et dans les neutrophiles polymorphes activés (PMN) et/ou les cellules mononucléaires. La principale voie métabolique dans le foie est la N-acétylation par la N-acétyltransférase polymorphe 2 (NAT2) et la N-oxydation par les enzymes du cytochrome P-450 (CYP). Les principaux métabolites sont la monoacétyl-dapsone (MADDS) et la dapsone hydroxylamine (DDS-NOH). La dapsone subit une circulation entérohépatique.

MADDS est également soumis à une désacétylation importante. Un équilibre constant entre l'acétylation et la désacétylation est atteint en quelques heures après l'administration orale de dapsone ou de MADDS. Le rapport d'acétylation montre une grande variation interindividuelle, allant de 0,1 à 2,0. Ces ratios montrent un schéma de distribution bimodal.

L'acétylation n'est pas l'étape déterminante de la vitesse d'élimination globale de la dapsone. La quantité de MADDS excrétée dans l'urine est très faible car elle est en grande partie désacétylée en dapsone avant son excrétion dans l'urine. Entre les acétyleurs lents (SA) et les acétyleurs rapides (RA), il n'y a pas de différences ni dans les concentrations sériques de dapsone ni dans les paramètres pharmacocinétiques de la dapsone. De plus, la réponse thérapeutique est la même dans les deux phénotypes acétyleurs.

Cependant, l'excrétion du MADDS et de ses dérivés conjugués est plus élevée dans la PR. Par conséquent, la dapsone peut être utilisée pour la détermination du phénotype NAT2 même si ces métabolites ne représentent qu'une très faible fraction de la dose.

MADDS est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 98 %), environ 20 à 25 fois plus étroitement que la dapsone. Vraisemblablement, la petite fraction de MADDS non lié et sa forte liaison aux protéines plasmatiques expliquent sa faible disponibilité dans les érythrocytes (rapport érythrocytes/plasma = 0,33). La liaison étroite aux protéines est également la raison du faible taux de filtration glomérulaire du métabolite; par conséquent, la demi-vie de MADDS est d'environ 20 à 25 heures, similaire à celle de la dapsone.

La N-hydoxylation microsomale est la deuxième voie métabolique majeure de la dapsone qui semble être associée à des effets secondaires hématologiques du médicament. Cependant, les données sur l'excrétion de DDS-NOH libre et conjugué varient largement dans la littérature. Aucune information fiable n'est disponible sur l'excrétion des composés MADDS hydroxylés.

En termes d'efficacité et d'innocuité de la dapsone, le plus important est la génération de DDS-NOH, qui se produit également dans les lésions cutanées enflammées par l'intermédiaire des PMN activés. Ainsi, au fil des années, la dapsone est devenue un médicament de première intention dans le traitement de la dermatite herpétiforme de Duhring, du syndrome de Sneddon-Wilkinson et d'autres dermatoses bulleuses auto-immunes. Plus récemment, il a été découvert que la formation de DDS-NOH est principalement sous le contrôle du CYP2C9 in vitro. (Lit.) En raison des polymorphismes connus du gène CYP2C9 (environ 4 à 6 % sont des métaboliseurs lents, PM), l'efficacité du médicament dans les dermatoses bulleuses auto-immunes peut dépendre du statut métaboliseur des patients.

Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les sujets qui sont des acétyleurs lents de NAT2 (SA) mais des métaboliseurs étendus de CYP2C9 (EM) peuvent former des niveaux significativement plus élevés du métabolite actif DDS-NOH que les acétyleurs rapides de NAT2 (RA) étant PM de CYP2C9 (PM) .