Farmakokinetik og fordeling af Dapson i leukocytter efter enkelt-dosis- og multiple-dosis-administration

Dapson (diamino diphenyl sulfon, DDS) blev syntetiseret af Emil Fromm og Jakob Wittmann i Freiburg (Tyskland) i 1908. I 1937 blev den anti-inflammatoriske styrke af dapson opdaget i eksperimentelt fremkaldte infektioner hos mus. Siden 1941 er dapson (som Promin®) brugt med stor succes til behandling af spedalskhed. Dapson er en grundpille i behandlingen af ​​spedalskhed, idet den er en af ​​komponenterne i multilægemiddelregimet, som anbefales af Verdenssundhedsorganisationen (WHO).

I 1950 bekræftede Esteves og Brandão lægemidlets effektivitet hos patienter med dermatitis herpetiformis Duhring. Sneddon og Wilkinson i England rapporterede en remission forårsaget af dapson hos en patient med subcorneal pustulose. Effektiviteten af ​​dapson til behandling af pemphigus vulgaris blev oprindeligt rapporteret af Winkelmann og Roth i 1960.

Efter oral administration absorberes dapson næsten fuldstændigt fra mave-tarmkanalen med en biotilgængelighed på mere end 86 %. Maksimale serumkoncentrationer mellem 0,63 og 4,82 mg/l opnås inden for 2-8 timer efter enkeltdoser mellem 50 mg og 300 mg. Ved steady-state svinger serumkoncentrationen mellem 3,26 mg/l og 1,95 mg/l kronisk behandling med 100 mg dapson én gang dagligt (s.i.d.).

Dapson distribueres til alle organer, det krydser blod-hjerne-barrieren og placenta og påvises i modermælken.

Omkring 20 % af dapsonen udskilles uændret i urinen, 70-85 % som vandopløselige metabolitter ud over en lille mængde i fæces.

Dapson metaboliseres næsten fuldstændigt i leveren og i aktiverede polymorfe neutrofiler (PMN) og/eller mononukleære celler. Den vigtigste metaboliske vej i leveren er N-acetylering af den polymorfe N-acetyltransferase 2 (NAT2) og N-oxidation af cytochrom P-450 (CYP) enzymer. Vigtigste metabolitter er monoacetyl-dapson (MADDS) og dapson-hydroxylamin (DDS-NOH). Dapson gennemgår enterohepatisk cirkulation.

MADDS udsættes også for betydelig deacetylering. En konstant ligevægt mellem acetylering og deacetylering opnås inden for få timer efter oral administration af enten dapson eller MADDS. Acetyleringsforholdet viser en stor interindividuel variation, der spænder fra 0,1 til 2,0. Disse forhold viser et bimodalt distributionsmønster.

Acetylering er ikke det hastighedsbestemmende trin i den samlede eliminering af dapson. Mængden af ​​MADDS, der udskilles i urinen, er meget lav, fordi den stort set deacetyleres til dapson før udskillelse i urinen. Mellem langsomme acetylatorer (SA) og hurtige acetylatorer (RA) er der ingen forskelle hverken i dapsonserumkoncentrationer eller nogen farmakokinetiske parametre for dapson. Den terapeutiske respons er også den samme i begge acetylator-fænotyper.

Udskillelse af både MADDS og dets konjugerede derivater er imidlertid højere ved RA. Derfor kan dapson anvendes til bestemmelse af NAT2-fænotypen, selvom disse metabolitter kun repræsenterer en meget lille del af dosis.

MADDS er stærkt bundet til plasmaproteiner (> 98%), omkring 20-25 gange tættere end dapson. Formentlig er den lille del af ubundet MADDS og dets stærke binding til plasmaproteiner årsager til dens lave tilgængelighed i erytrocytter (erythrocyt/plasma-forhold = 0,33). Tæt proteinbinding er også årsagen til lav glomerulær filtrationshastighed af metabolitten; derfor er halveringstiden for MADDS ca. 20-25 timer, ligesom for dapson.

Mikrosomal N-hydoxylering er den anden store metaboliske rute for dapson, som synes at være forbundet med hæmatologiske bivirkninger af lægemidlet. Dataene om udskillelse af frit og konjugeret DDS-NOH varierer dog meget i litteraturen. Der er ingen pålidelig information tilgængelig om udskillelse af hydroxylerede MADDS-forbindelser.

Med hensyn til effektivitet og sikkerhed af dapson er det vigtigste dannelsen af ​​DDS-NOH, som også forekommer i betændte læsioner i huden som medieret af aktiveret PMN. I årenes løb blev dapson således et førstelinjelægemiddel i behandlingen af ​​dermatitis herpetiformis Duhring, Sneddon-Wilkinson-syndrom og yderligere bulløse autoimmune dermatoser. Senest blev det fundet, at dannelsen af ​​DDS-NOH hovedsageligt er under kontrol af CYP2C9 in vitro.(Lit.) På grund af de kendte CYP2C9-genpolymorfismer (ca. 4-6 % er dårlige metabolisatorer, PM), kan virkningen af ​​lægemidlet i bulløse autoimmune dermatoser være afhængig af patienternes metabolisatorstatus.

Efterforskerne antager, at forsøgspersoner, der er langsomme acetylatorer af NAT2 (SA), men omfattende metabolisatorer af CYP2C9 (EM) kan danne signifikant højere niveauer af den aktive metabolit DDS-NOH end hurtige acetylatorer af NAT2 (RA), der er PM af CYP2C9 (PM) .