Farmacocinetica e distribuzione di Dapsone nei leucociti dopo somministrazione di dosi singole e multiple

Il dapsone (diamino difenil solfone, DDS) fu sintetizzato da Emil Fromm e Jakob Wittmann a Friburgo (Germania) nel 1908. Nel 1937, la potenza antinfiammatoria del dapsone fu scoperta nelle infezioni indotte sperimentalmente nei topi. Dal 1941 il dapsone (come Promin®) viene utilizzato con grande successo nella terapia della lebbra. Dapsone è un pilastro nel trattamento della lebbra, essendo uno dei componenti del regime multifarmaco consigliato dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS).

Nel 1950, Esteves e Brandão confermarono l'efficacia del farmaco nei pazienti con dermatite erpetiforme Duhring. Sneddon e Wilkinson in Inghilterra hanno riportato una remissione causata dal dapsone in un paziente con pustolosi subcorneale. L'efficacia del dapsone nel trattamento del pemfigo volgare fu inizialmente riportata da Winkelmann e Roth nel 1960.

Dopo somministrazione orale, il dapsone è quasi completamente assorbito dal tratto gastrointestinale con una biodisponibilità superiore all'86%. Concentrazioni sieriche massime comprese tra 0,63 e 4,82 mg/l vengono raggiunte entro 2-8 ore dopo dosi singole comprese tra 50 mg e 300 mg. Allo stato stazionario, la concentrazione sierica oscilla tra 3,26 mg/l e 1,95 mg/l in trattamento cronico con 100 mg di dapsone una volta al giorno (s.i.d.).

Il dapsone viene distribuito a tutti gli organi, attraversa la barriera emato-encefalica e la placenta e viene rilevato nel latte materno.

Circa il 20% del dapsone viene escreto immodificato nelle urine, il 70-85% come metaboliti idrosolubili oltre a una piccola quantità nelle feci.

Il dapsone è quasi completamente metabolizzato nel fegato e nei neutrofili polimorfici attivati ​​(PMN) e/o cellule mononucleate. La principale via metabolica nel fegato è la N-acetilazione da parte dell'N-acetiltransferasi 2 polimorfica (NAT2) e la N-ossidazione da parte degli enzimi del citocromo P-450 (CYP). I principali metaboliti sono il monoacetil-dapsone (MADDS) e la dapsone idrossilammina (DDS-NOH). Dapsone va incontro a circolazione enteroepatica.

MADDS è soggetto anche a significativa deacetilazione. Un equilibrio costante tra acetilazione e deacetilazione viene raggiunto entro poche ore dalla somministrazione orale di dapsone o MADDS. Il rapporto di acetilazione mostra una grande variazione interindividuale, compresa tra 0,1 e 2,0. Questi rapporti mostrano un modello di distribuzione bimodale.

L'acetilazione non è la fase che determina la velocità nell'eliminazione complessiva del dapsone. La quantità di MADDS escreta nelle urine è molto bassa perché è ampiamente deacetilata a dapsone prima dell'escrezione nelle urine. Tra acetilatori lenti (SA) e acetilatori rapidi (RA), non ci sono differenze né nelle concentrazioni sieriche di dapsone né nei parametri farmacocinetici di dapsone. Inoltre, la risposta terapeutica è la stessa in entrambi i fenotipi dell'acetilatore.

Tuttavia, l'escrezione sia di MADDS che dei suoi derivati ​​​​coniugati è maggiore nell'AR. Pertanto, il dapsone può essere utilizzato per la determinazione del fenotipo NAT2 anche se questi metaboliti rappresentano solo una piccolissima frazione della dose.

MADDS è fortemente legato alle proteine ​​plasmatiche (> 98%), circa 20-25 volte più strettamente del dapsone. Presumibilmente, la piccola frazione di MADDS non legato e il suo forte legame con le proteine ​​plasmatiche sono ragioni della sua scarsa disponibilità negli eritrociti (rapporto eritrociti/plasma = 0,33). Lo stretto legame proteico è anche la ragione alla base della bassa velocità di filtrazione glomerulare del metabolita; pertanto l'emivita per MADDS è di circa 20-25 ore, simile a quella del dapsone.

L'N-idrossilazione microsomiale è la seconda principale via metabolica del dapsone che sembra essere associata agli effetti collaterali ematologici del farmaco. Tuttavia, i dati sull'escrezione di DDS-NOH liberi e coniugati variano ampiamente in letteratura. Non sono disponibili informazioni affidabili sull'escrezione di composti MADDS idrossilati.

In termini di efficacia e sicurezza del dapsone, la cosa più importante è la generazione di DDS-NOH, che si verifica anche nelle lesioni infiammate della pelle come mediata dal PMN attivato. Così, nel corso degli anni, il dapsone è diventato un farmaco di prima linea nel trattamento della dermatite erpetiforme di Duhring, della sindrome di Sneddon-Wilkinson e di altre dermatosi bollose autoimmuni. Più recentemente è stato scoperto che la formazione di DDS-NOH è principalmente sotto il controllo del CYP2C9 in vitro. (Lett.) A causa dei noti polimorfismi del gene CYP2C9 (circa il 4-6% sono metabolizzatori lenti, PM), l'efficacia del farmaco nelle dermatosi autoimmuni bollose può dipendere dallo stato di metabolizzazione dei pazienti.

I ricercatori ipotizzano che i soggetti che sono lenti acetilatori di NAT2 (SA) ma estesi metabolizzatori di CYP2C9 (EM) possano formare livelli significativamente più alti del metabolita attivo DDS-NOH rispetto agli acetilatori rapidi di NAT2 (RA) essendo PM di CYP2C9 (PM) .